1、硬皮病的诊断与治疗,Dept of Rheumatology,硬皮病,概述临床表现诊断与早期诊断治疗及进展,概述,是一种以皮肤及各系统胶原纤维硬化为特征的结缔组织病以女性较多，女性与男性之比约为3-7:1发病年龄以20-50岁多见,硬皮病,Dept of Rheumatology,系统性硬化是以皮肤变硬和增厚为突出特征的一组疾病谱。,eular2010,轻度皮肤表现,严重的脏器受损,分类,局限性: 硬斑病，线状硬皮病等系统性：局限性皮肤型系统性硬皮病 弥漫性皮肤型系统性硬皮病 无硬皮性硬皮病 重叠综合征 CREST综合征硬皮病样疾病,病因,（一）遗传因素 1、部分患者有家族史 2、与HLA的相
2、关性（DR1、DR2、DR52、DR5、DQB,重症患者中HLA-B8发生率） 3、性别：育龄女性患病率高于男性-可能与雌激素有关,（二）环境因素 矽尘，苯 化学物品和药品：聚氯乙烯、有机溶剂（三）感染因素 部分患者发病前有急性感染史 横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体,病因,发病机制,（一）结缔组织代谢异常 过度纤维化，皮肤中胶原明显上升 患者成纤维细胞培养：合成胶原的活性上升（二）血管异常 皮肤及内脏多可有小血管（动脉）挛缩及内膜增生，逐渐出现血管的损伤和消失,发病机制,（三）免疫异常 1、体液免疫明显增强：多种自身抗体，B细胞数增多 2、多数患者有高丙球蛋白血症 3、可与其他自身免疫性
3、疾病并发：如SLE、RA、SS、皮肌炎等,发病机制,血管,结缔组织,免疫系统,病理改变-皮肤,病理改变-皮肤与内脏,间质及血管壁胶原纤维增生及硬化,早期损害：胶原纤维束肿胀和均一化，以淋巴细胞为主的浸润。,晚期损伤：胶原纤维束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔变窄、闭塞。真皮明显增厚，皮脂腺萎缩，汗腺减少,硬皮病的临床表现,Dept of Rheumatology,皮肤骨和关节消化系统呼吸系统心血管系统肾脏,临床表现,（一）局限性硬皮病 点滴状、片状、带状 泛发性，范围相对局限， 进展慢，预后好（二）系统性硬皮病 肢端型及弥漫型 肢端型开始于手、足、面部等处,皮肤：水肿、硬化和萎缩三期, 水肿期：非
4、凹陷性水肿，手指肿胀呈腊肠样 硬化期：皮肤变硬如皮革，表面有蜡样光泽不能用手指捏起 萎缩期：皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、硬化指端 及关节处易发生顽固性溃疡、少汗、毛发脱落，毛细血管扩张 全无皮肤症状的硬皮症 sine scleroderma,硬皮病的临床表现,Dept of Rheumatology,Raynauds phenomenon. Vasospastic changes are common in both limited and diffuse scleroderma but may also occur in the absence of any underlying diseas
5、e.,The cyanotic phase of Raynauds phenomenon is seen in the fingers of this patient with scleroderma,硬皮病的临床表现,Dept of Rheumatology,消化系统-最常累及的系统,舌系带挛缩、活动受限根尖吸收，牙齿疏松食管受累常见（80%-90%） 吞咽困难 反流性食管炎：胸骨后或上腹饱胀或灼痛感 营养不良胃肠道受累 食欲不振、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等,消化系统-最常累及的系统,神经支配的病变 平滑肌的萎缩 粘膜下层的纤维化,呼吸系统,发生率仅次于食管可发生广泛性肺间质纤维化，肺动脉
6、高压、肺心病 -血管破坏、狭窄临床主要表现为咳嗽和进行性呼吸困难,呼吸系统,肺间质纤维化 (40%)严重肺动脉高压(1年存活率55%）-多合并雷诺现象,重度肺泡炎的危险因素,抗SCL-70或核仁抗体阳性病程早期（10%/年出现活动耐力下降（需仔细问诊）,肺泡炎的诊断,高分辨率CT肺泡灌洗镓扫描肺活检,机制：缺血再灌注损伤、微血管病变有关表现：心肌纤维化、心包炎，传导阻滞，心律失常,Elhai et al, Rheumatology (Oxford). 2011 Sep,Tyndall et al, Ann Rheum Dis 2010;69,SSc死亡因素：,SSc-心脏受累,SSc心脏受累常
7、见，多是亚临床表现，有症状者预后差,缺乏有效评估手段：肌酶、BNP、UCG缺乏特异性心肌MRI检查:可探查微血管病变和心肌纤维化,1. 发生率35%；2. DcSSc发生率较LcSSc高；3. 心肌纤维化与低LVEF相关；4. 常见类型：心内膜、混合、内膜 下、透壁；5. 纤维化更多见于基底段；6. 纤维化与冠脉疾病存在与否无关；7. 微血管损伤常见，早于心肌纤维化；8. CRP升高、抗2GP1抗体是微血管 病变的危险因素.,SSc-心脏受累,Yannick Allanore, 2011,心血管系统,发生率61%可有心肌炎、心包炎或心内膜炎临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心率失常，严重者左心或全
8、心衰竭，心源性猝死心电图有异常表现,泌尿系统,肾脏受累可高达75%硬化性肾小球炎临床表现为慢性蛋白尿、高血压及氮质血症，严重时急性肾功能衰竭,硬皮病肾危象（SRC）,突发肾性高血压 (高血压脑病、急性左心衰)急进性肾功能衰竭发病率1025主要的死亡原因,肾血流 肾素释放,其他：雷诺现象（肢端、内脏）-70%为首发症状,雷诺病与早期硬皮病的鉴别,临床表现,钙质沉积：手指或关节周围或肢体伸侧的软组织内全身症状：在活动期可有间歇性不规则发热、乏力和体重减轻等,硬皮病的临床表现,Dept of Rheumatology,Crest Syndrome: Calcinosis, Fingers,CREST
9、综合症,系统性硬化症的亚型，预后较好CREST综合症： 钙质沉积 Calcinosis 雷诺现象 Raynaud-phenomenon 食管运动功能障碍 Esophageal dismotility 指端硬化 Sclerodactyly 毛细血管扩张 Teleangiectasia,5条中具备3条,实验室检查,实验室检查-常规检查,常规化验检查病人血沉一般增快C反应蛋白可正常或轻度升高轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多有蛋白尿或镜下血尿和管型尿,实验室检查,生化检查血清白蛋白降低，球蛋白增高，r球蛋白血症，血中纤维蛋白原含量增高部分病人肌酸磷酸激酶（CPK)、乳酸脱氢酶（LDH)和谷草转氨酶
10、（SGOT）升高血清钾、氯、尿素氮与肌酐可出现不同程度异常,ACA: CREST、RP、PBC ATA(Scl-70): dsSSc、ILD、heart Anti-RNAP: dsSSc、 Anti-U3nRNP: dcSSc、PAH、renal crisis Anti-PM/Scl: LcSSc、myositis Anti-Th/To: LcSSc、puffy fingers、GI、PH Anti-U1RNP: overlap、SLE、MCTD Anti-Ku：SSc-PM/DM AECA: PAH、ILD,Ssc特异性自身抗体：,SSc自身抗体的检测：IP、IIF、ELISA、ID,抗Sc
11、l-70抗体,抗拓扑异构酶I抗体20-40% dcSSc患者，标记性抗体 弥漫性皮肤受累 肺间质病变 其他内脏受累 少见于其他风湿病,抗着丝点抗体,CREST：50-96%，雷诺现象：20-29%肾、心、肺及胃肠受累较少与时间和病程无关联抗着丝点抗体+雷诺-CREST的早期与Scl-70的关系,辅助检查,X线检查,食管、胃肠道、小肠蠕动减少、钡剂滞留时间延长；远端狭窄，近端扩张，结肠袋呈球形改变。食管动力学检查：食管运动减弱，张力下降，返流指端骨质吸收伴周围软组织钙化两肺纹理增粗、或见小囊状改变，蜂窝肺，胸腔积液软组织内有钙盐沉积阴影,肺功能,80%肺功能异常 限制性通气障碍，肺顺应性下降，肺
12、容量减少、肺活量降低-快速进展，预后不佳,肺血管病变 肺纤维化,高分辨CT-肺间质纤维化,毛玻璃样影； 蜂窝状阴影； 小叶间隔增厚；胸膜下线； 牵拉性支气管扩张(或支气管血管束增厚)； 胸膜下结节影； 肺气肿； 马赛克样阴影； 胸膜渗出伴或不伴胸膜增厚。,超声心动图 -估测肺动脉高压,与右心导管测量有较高的一致性无创便于重复,诊断,美国风湿病学会制定的系统硬化病诊断标准（1980）（一）主要指标 近端皮肤硬化：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬、不易提起。这类表现可同时累及四肢、面部、颈部和躯干。（二）次要指标 手指硬化：硬皮改变仅局限于手指 指端凹陷性瘢痕或指垫的丧失 双肺基底部纤维化
13、,系统性硬化的诊断,根据ACR分类标准诊断SSc 1、主要指标 或 2、2条次要指标,系统性硬化的诊断,诊断轻度SSc： 雷诺现象+下列两项 甲皱徽循环异常， SSc特异性抗体（抗着丝点抗体，抗-SCL-70或抗-PM-Scl等),协诊项目,雷诺现象多发关节炎或关节痛食道蠕动异常ANA、抗Scl-70、抗着丝点抗体阳性,建议,肾功能监测X线及肺高分辨CT肺功能EKGUCG,SSc-诊断标准,主要标准：1. 雷诺现象；2. 自身抗体(ANA、ACA、ATA)；3. 甲襞毛细血管图像次要标准：1. 钙质沉积；2. 手指肿胀；3. 指端溃疡；4. 食道括约肌功能低下；5. 毛细血管扩张；6. 肺HR
14、CT:毛玻璃影 3条主要标准，或2条主要标准加1条次要标准可诊断,至少具备以下2项特点者：1. 雷诺现象；2. 手指肿胀；3. SSc特异性自身抗体；4. 甲襞微循环图像,VESSc诊断标准-ACR/EULAR,ESSc诊断标准-ACR/EULAR,皮肤增厚 (OR 427)毛细血管扩张 (OR 91) 抗RNA聚合酶III抗体(OR 75)手指肿胀 (OR 35)手指屈曲挛缩 (OR 29)肌腱摩擦音(OR 27)抗拓扑异构酶抗体 (OR 25)雷诺现象 (OR 24)指端溃疡/凹陷性瘢痕 (OR 19),SSc新诊断标准的验证,抗着丝点抗体(OR 14)甲周毛细血管异常 (OR 10)胃食
15、管反流 (OR 8)ANA, 钙质沉积,吞咽困难,食道扩张(all OR 6)间质性肺病/肺纤维化 (OR 5)抗PM-Scl抗体(OR 2) DLCO下降 (OR 1.5)肺动脉高压 (OR 1.2)FVC 下降(OR 0.9)肾危象和指垫变薄/指端骨质溶解(未评估),候选项目的验证,ACR-EULAR SSc Classification Criteria Committee, 2011,硬皮病的鉴别诊断,Dept of Rheumatology,局部硬皮(Localized Scleroderma)硬斑病线性硬皮病 类军刀伤假性硬皮病：硬肿病(scleredema)硬化性粘液水肿(scl
16、eromyedema) 嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)肾源性纤维性皮病(nephrogenic fibrosing dermatopathy),硬皮病与有硬皮表现的疾病鉴别,硬肿病 硬化性粘液水肿 嗜酸性筋膜炎、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征 淀粉样变 震动病 化学物、毒性所致的硬皮病样综合征 类癌综合征,治 疗,治 疗,一般治疗： 去除感染病灶，加强营养，注意保暖和避免剧烈精神刺激。对症治疗“改善病情药物” 真正的“改善病情药物”-尚不明确,治疗,免疫抑制剂促进微循环抗纤维化,（一）免疫干预治疗-糖皮质激素,对早期炎症、水肿、浆膜炎、顽固关节炎及肺受累等有效泼尼松
17、30-40mg/d口服，以后渐减至5-10mg/d维持如有蛋白尿、高血压或氮质血症，慎用,（一）免疫干预治疗-免疫抑制剂,对关节、皮肤和肾脏病变有一定疗效与糖皮质激素合用，可减少用量，预防复发CTX-肺部病变，快速进展的皮肤病变MTX-快速进展的皮肤病变，儿童SSc 硫唑嘌呤（75-150mg/d） 环孢素A-可能诱发肾危象,（一）免疫治疗-其他免疫治疗,IVIG-皮肤改变 血浆置换-早期效果较好，强调长期治疗,（二）促进微循环-血管活性/扩张剂,钙拮抗剂ACE抑制剂ACE受体抑制剂受体调节剂已酮可可碱外源性前列腺素：trepostinil，依前列醇，ect中药：丹参等 雷诺现象的治疗,血管活
18、性/扩张剂,内皮素-I受体拮抗剂 -波生坦 62.5-250mg Bid 对肺动脉高压，皮肤溃烂有效磷酸二酯酶-5抑制剂 -西地那非 25-50mg Tid 对肺动脉高压，雷诺现象有效,（三）抗纤维化治疗,青霉胺 皮肤增厚、营养性改变、微循环障碍、肺功能下降，减少器官受累的发生率 用法：250mg/d始，渐增至1g/d，连服2-3年秋水仙碱 皮肤硬化、雷诺现象、食管改变 用法：0.5-1.5mg/日，连服3个月至数年,一种酪氨酸激酶抑制剂通过干扰血小板源生长因子受体(plateletderived growth factor receptorPDGFR)和TGF-信号途径使成纤维细胞失活,抗纤
19、维化治疗,伊马替尼(imatinib),伊马替尼(imatinib),美国12例开放性皮肤评分DLCO,加拿大10例研究,其他治疗,小剂量华法林-皮下钙化EDTA (依地酸钙钠) -减轻钙质沉积和抑制胶原合成 EDTA 2g+低右/生理盐水500ml，QD静滴 小疗程：每周用5天，休息2天，共2周 大疗程：2个小疗程，之间间隔1周,肺间质纤维化和肺动脉高压的治疗,肺间质纤维化：糖皮质激素 + 环磷酰胺 2mg/kg/d 或 硫唑嘌呤2.5mg/kg/d,肺间质纤维化和肺动脉高压的治疗,肺动脉高压：常合并雷诺现象 前列环素 依前列醇 trepostinil 伊洛前列素（万他维） 内皮素-I受体拮
20、抗剂 -波生坦 62.5-250mg Bid 磷酸二酯酶-5抑制剂 -西地那非 25-50mg Tid,物理疗法,包括音频电疗、按摩和热疗等 -软化肌肤、改善组织营养、愈合溃疡,Autologous HSCT(自体干细胞移植）,治疗相关的死亡已明显下降有效改善了SSc皮肤硬化、血管病变和肺间质病变,EULAR建议,1. SSc相关的指端血管病变（雷诺现象和指端溃疡）口服钙拮抗剂（硝苯地平）为一线用药，静点伊索前列素和其他前列腺素药物用于严重的雷诺现象和活动期指端溃疡（A）对于弥漫性SSc伴多发指端溃疡，如上述用药无效，可考虑波生坦（A）,EULAR建议,2. SSc相关的肺动脉高压波生坦可提高
21、肺动脉高压患者的活动能力、功能指数和血流动力学指标，强力推荐使用于SSc相关的肺动脉高压（A/B)西他生坦钠也可提高肺动脉高压患者的活动能力、功能指数和血流动力学指标，推荐使用（A/B）,EULAR建议,2. SSc相关的肺动脉高压西地那非可提高肺动脉高压患者的活动能力、功能指数和血流动力学指标，可考虑用（A/B）持续静点依前列醇可提高SSc相关肺动脉高压患者的活动能力、功能指数和血流动力学指标，注意不能突然停药，推荐用于严重的SSc相关肺动脉高压患者（A）,EULAR建议,3. SSc相关的皮肤损害 甲氨蝶呤可改善早期弥漫性SSc的皮肤损害，但对其他器官受损无明显疗效，推荐用于治疗早期弥漫性
22、SSc的皮肤病变（A）4. SSc相关的肺间质病变 环磷酰胺推荐使用，但要注意副作用（A）,EULAR建议,5. SSc相关肾危象 a. 目前无相关的RCT试验，专家推荐使用ACEI. (C) b. 四个回顾性研究显示：激素使用可增加SSc相关肾危象的风险，SSc患者使用激素时应注意监测血压和肾功能 （C）,EULAR建议,6. SSc相关的肠道病变 a. 尽管没有相关的RCT试验，专家建议：质 子泵抑制剂可用于抑制SSc患者的食管返流、食管溃疡和狭窄 （B） b. 尽管没有相关的RCT试验，专家建议可使用胃肠动力药改善SS相关的胃肠蠕动功能障碍（吞咽障碍、胃食管返流症、饱胀感、假性肠梗阻等）
23、（C）,EULAR建议,6. SSc相关的肠道病变 c. 尽管没有相关的RCT试验，专家建议如果吸收功能障碍是由于细菌过度生长引起，可考虑抗菌治疗 （D）,预后,部分轻型病例可自发缓解5年生存率80%累及重要内脏者，预后较差，死亡率高于一般人群血清肌酐值6mg/dl者，预后更差20%-40%患者死于肾功能衰竭,预后,EUSTAR (瑞士）: 死亡原因和危险因素其中55死亡直接与基础病相关肺间质纤维化(pulmonary fibrosis，PF), 肺动脉高压(PAH)是最突出的死亡原因SSc死亡危险因素包括年龄，皮肤评分， PFPAH和肾脏受累,预后,EUSTAR (西班牙）:老年患者易出现ACA和导致PFPAH，但进展缓慢年轻患者易出现抗Scl-70抗体、迅速进展 为弥漫型SSc和导致指(趾)端溃疡,预后,EUSTAR (荷兰）中老年、男性、尿蛋白阳性、血沉增快、一氧化碳弥散率(DLCO)下降5项指标的可靠性,存在3项指标提示预后不佳5年死亡率从3.9显著增加至25,
