1、心肌病的分类及病因研究,郑州大学第一附属医院儿科安金斗,内容,一、小儿心肌病的发病率二、心肌病的定义及分类三、小儿心肌病的定义及分类建议-马沛然四、小儿心肌病类型的研究五、小儿心肌病的病因研究六、小儿遗传代谢性心肌病的诊断线索及实验室检查七、基因突变所致小儿心肌病的诊断线索及基因检测的建议,一、小儿心肌病的发病率,估计18岁及以下儿童心肌病的年发病率，美国为1.13/10万,与来自芬兰及澳大利亚的报道相似；Arola et al报道芬兰儿童扩张型心肌病的年发病率为0.34/10万，患病率为2.6/10万；19962002年美国两个地区的调查显示，儿童扩张型心肌病的年发病率为0.57/10万，澳
2、大利亚为1.09/10万；国内尚无该病发病率及患病率的报道。,二、心肌病的定义及分类,1. Goodwin分类（心肌病，1972年） 2. 世界卫生组织及国际心脏病协会（WHO/ISFC）心肌病分类(1980)3. 世界卫生组织及国际心脏病协会（WHO/ISFC）心肌病分类(1995)4. 心肌病的定义和分类：AHA科学报告(2006)5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。6.欧洲心脏病协会（ESC，2008年）提出新的心肌病定义和分类,1. Goodwin分类（心肌病，1972年）,根据心脏解剖、血流动力学及临床表现将原发性（指病因不明）心肌病分为三型：充血型心
3、肌病肥厚型心肌病限制型心肌病,2. 世界卫生组织及国际心脏病协会（WHO/ISFC）心肌病分类(1980),原发性心肌病（指病因不明）扩张型心肌病肥厚型心肌病 肥厚型梗阻性心肌病 肥厚型非梗阻性心肌病限制型心肌病致心律失常性右心室心肌病未分类心肌病,2. 世界卫生组织及国际心脏病协会（WHO/ISFC）心肌病分类(1980),特异性心肌疾病感染性心肌病代谢性心肌病全身系统性疾病家族遗传性心肌病过敏性及毒性反应,3. 世界卫生组织及国际心脏病协会（WHO/ISFC）心肌病分类(1995),心肌病定义：指伴有心功能障碍的心肌疾病。分为原发性心肌病和特异性心肌病,3. 世界卫生组织及国际心脏病协会（
4、WHO/ISFC）心肌病分类(1995),以病理生理或病因学/发病机制为基础，将原发性心肌病分为：扩张型心肌病(DCM)：左心室或双心室扩张伴收缩功能障碍；肥厚型心肌病(HCM)：左心室或双心室肥厚，常为非对称性肥厚并累及室间隔，以心室顺应性减低，心室充盈受阻为基本特征；限制型心肌病(RCM)：单侧或双侧心室充盈受限和舒张容量下降为特征，收缩功能正常；致心律失常型右室心肌病(ARVC )：右心室进行性纤维脂肪变；未分类心肌病(UCM)： 是指不符合上述各类型的心肌病（如心内膜弹力纤维增生症、左室心肌致密化不全等）。,3. 世界卫生组织及国际心脏病协会（WHO/ISFC）心肌病分类(1995),
5、特异性心肌病（WHO/ISFC,1995）定义：指病因明确或特异性系统疾病的心肌疾病。 包括缺血性心肌病、瓣膜性心肌病、高血压心肌病、炎症性心肌病、代谢性心肌病、内分泌性心肌病、全身系统疾病（结缔组织病等）、神经肌肉病变、过敏及中毒反应、围产期心肌病等。,4. 心肌病的定义和分类：AHA科学报告(2006),心肌病是由各种不同原因引起的，伴有心肌机械和（或）心电活动障碍，常表现为不适当心室肥厚或扩张的一组异质性（heterogeneous）心肌疾病，该病可局限于心脏本身（原发性），亦可为全身系统性疾病的部分表现（继发性）。 其他心血管疾病引起的心肌病理改变不包括在心肌病范畴，如心脏瓣膜病、高血
6、压性心脏病、先天性心脏病、冠心病等所致心肌病变，亦不包括心肌或心腔内肿瘤。,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,心肌病是一组异质性心肌疾病伴心肌机械和/或原发性心电活动障碍；基于病变累及器官的不同，可分为： （1）原发性心肌病 指病变局限心肌或主要累及心肌。 由遗传、非遗传和获得性病因单独或混合引起的心肌病变，常见的致病原因趋于明确。 （2）继发性心肌病 指心肌病变是全身系统疾病的一部分，常有明确的病因，可以针对其原发病进行治疗。,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,（1）原发性心肌病遗传性心肌病混合性心肌病（遗传性和非遗传性
7、因素）获得性心肌病,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,遗传性心肌病包括：肥厚型心肌病致心律失常性右室心肌病左室心肌致密化不全糖原贮积症（Danon病，PRKAG2缺陷）线粒体心肌病传导系统疾病（Lenegre病）心脏离子通道病,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,混合性心肌病（遗传性和非遗传性因素）包括：扩张性心肌病限制性心肌病,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,获得性心肌病炎症性心肌病（心肌炎）应激性心肌病围产性心肌病心动过速性心肌病酒精性心肌病胰岛素依赖糖尿病母亲的婴儿,5.美国心脏病
8、协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,（2）继发性心肌病浸润性心肌病贮积性疾病中毒性疾病心内膜疾病炎症性疾病（肉芽肿性）内分泌疾病心面综合征神经肌肉性/神经系统性疾病营养缺乏性疾病自身免疫性疾病/结缔组织病电解质紊乱肿瘤治疗并发症,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,浸润性心肌病心肌细胞间(细胞外)异常物质沉积淀粉样变性病Gaucher病(属遗传性)Hurler病(属遗传性)Hunter病(属遗传性),5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,贮积性疾病心肌细胞内异常物质沉积血红蛋白沉着病Fabry病(属遗传性)糖
9、原贮积症(II型，Pompe病)(属遗传性)Niemann-Pick病(属遗传性),5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,中毒性疾病药物重金属化学物质,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,心内膜疾病心内膜纤维化嗜酸性细胞增多症（Loseffler心内膜炎）,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,炎症性疾病（肉芽肿性）肉瘤样病,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,内分泌疾病糖尿病(属遗传性)甲状腺功能亢进甲状腺功能减退甲状旁腺功能亢进嗜铬细胞瘤肢端肥大症,5.美国心
10、脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,心面综合征(属遗传性)Noonan综合征着色斑病,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,神经肌肉性/神经系统性疾病(属遗传性)Friedreich遗传性共济失调进行性肌营养不良Emery-Dreifuss肌营养不良强直性肌营养不良神经纤维瘤病结节性硬化症,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,营养缺乏性疾病脚气病（维生素B1缺乏）糙皮病（维生素PP缺乏）坏血病硒缺乏肉毒碱缺乏小儿恶性营养不良（因缺蛋白质所致）,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家
11、共识。,自身免疫性疾病/结缔组织病系统性红斑狼疮皮肌炎类风湿性关节炎硬皮病结节性多动脉炎,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,电解质紊乱,5.美国心脏病协会(2006)推出了新的心肌病定义和分类的专家共识。,肿瘤治疗并发症 蒽环类抗生素：多柔比星、柔红霉素环磷酰胺放射治疗,6.欧洲心脏病协会（ESC，2008年）提出新的心肌病定义和分类,心肌病为心肌结构和功能异常的心肌疾病。在WHO/ISFC（1995年）分类的基础上，进一步分为家族/遗传性（包括未明确基因缺陷和明确基因突变的疾病亚型）和非家族非遗传性（包括特发性和明确病因的疾病亚型）。该分类不采用原发性和继
12、发性心肌病两类，不包括离子通道病和传导性疾病。,6.欧洲心脏病协会(ESC，2008年)提出新的心肌病定义和分类,三、小儿心肌病的定义及分类建议-马沛然,EFE,三、小儿心肌病的定义及分类建议-马沛然,心肌病有5个同与不同(1)同一个基因突变可引起不同心肌病变;(2)同一种心肌病可有不同基因突变所引起;(3)同一种心肌病的心脏解剖改变不同;(4)同一种疾病可引起不同的心肌解剖改变;(5)同一种心脏解剖改变可由不同的疾病所引起。,四、小儿心肌病类型的研究,美国两个地区的调查（18岁，确诊时间1996-1999年，467例）DCM 51%HCM 42%Other 3%Unspecified 4%,
13、四、小儿心肌病的分类研究,澳大利亚的调查（10岁，调查时间1987-1996年，314例）DCM 58.6%HCM 25.5%RCM 2.5%Unclassified 13.4%,四、小儿心肌病的分类研究,芬兰的调查（20岁，诊断时间1980-1991年，118例）DCM 52%HCM 37%RCM 5%ARVC 2.5%Unclassified 2.5%,四、小儿心肌病的分类研究,韩国的调查（15岁，诊断时间1998-2006年，277例）DCM 66.4%HCM 23.5%RCM 6.5%Other 3.6%(离子通道病、线粒体病各5例),四、小儿心肌病的分类研究,日本的调查（19岁，诊断
14、时间1999年以前，277例）DCM 29.9%HCM 66.5%RCM 3.6%ARVC(未列入调查),五、小儿心肌病的病因研究,Jeffrey AT等对美国的新英格兰及中西南地区的调查原发性扩张型心肌病只有34%患儿可以找到病因其中心肌炎占16%神经肌肉疾病占 9%家族性扩张型心肌病占5%先天性代谢紊乱占3%畸形综合征占1%许多找不到病因的病例，实际上可能是由亚临床性心肌炎所致,五、小儿心肌病的病因研究,Anna等报道39.5%能明确病因的DCM心肌炎占13%家族性心肌病、先天性代谢缺陷及基因异常导致的占26.5%心肌病可以独立发病，也可以是全身多器官受累的表现之一。,五、小儿心肌病的病因
15、研究,Colan等对美国及加拿大的调查肥厚型心肌病原发性占74.2%神经肌肉疾病占7.5%先天性代谢缺陷占8.7%，畸形综合征约占9.0%,五、小儿心肌病的病因研究,Susan W. Denfield,et all.Division of Pediatric Cardiology, Texas Childrens Hospital.patient records from 1967 to 1994.12 cases of restrictive cardiomyopathyhypertrophic cardiomyopathy in 3 patientscardiac hypertrophy
16、with restrictive physiology in 3idiopathic in 2familial in 2 (twins)“chronic eosinophilia(嗜酸粒细胞) in 1post inflammatory with no definitive causes in 1.,五、小儿心肌病的病因研究,刘颖，袁越，张永兰。首都医科大学附属北京儿童医院内科总结我院11 年来30 例小儿RCMRCM 的病因尚不十分明确,可能与心内膜感染病毒和自身免疫有关,六、小儿遗传代谢性心肌病的诊断线索及实验室检查,病史中有多系统功能障碍症状，如昏迷、惊厥、发育迟缓、喂养困难、肌病、肝病
17、、反复感染等，要怀疑代谢性缺陷；小儿心肌病伴肌无力是骨骼肌受累的重要线索，常伴有运动发育延缓，肌张力减低，年长儿童尚可有肌痛、横纹肌溶解、肌红蛋白尿等；,六、小儿遗传代谢性心肌病的诊断线索及实验室检查,小儿心肌病伴有肝脏肿大和肝酶升高，常是糖原累积病或脂肪酸代谢异常的重要线索；小儿心肌病伴有神经系统异常（智力发育落后、矮小、惊厥、共济失调或急慢性脑病）要考虑线粒体病；,六、小儿遗传代谢性心肌病的诊断线索及实验室检查,小儿心肌病伴有明显肝脾肿大需考虑戈谢病；若伴有特殊面容（粗陋、角膜混浊）和骨骼系统（关节僵硬/活动受限）需考虑粘多糖病。,六、小儿遗传代谢性心肌病的诊断线索及实验室检查,基础性实验
18、室检查 血糖 血乳酸 血氨 血气分析 酮体 肝肾功能 心肌酶谱等。,六、小儿遗传代谢性心肌病的诊断线索及实验室检查,若发现低血糖、阴离子间隙升高的酸中毒、高血氨、酮症、肝酶升高或CK升高等；应高度怀疑代谢性缺陷疾病。,六、小儿遗传代谢性心肌病的诊断线索及实验室检查,特异性检查血串联质谱(MSMS)检查（血游离肉碱、血氨基酸和酰基肉碱谱）尿气相质谱(GCMS)检查（尿有机酸分析）尿粘多糖和寡糖分析血涂片有无白细胞空泡变性血糖基化蛋白分析等酶活性测定，或组织活检，或基因突变分析是确诊依据。,1,1,1,1,七、基因突变所致小儿心肌病的诊断线索及基因检测的建议,家族史是遗传病因的重要线索遗传性心肌病
19、外显率较低，应详细询问至少三代家族史，家族成员中有无相关心肌病患者；或曾发生心力衰竭、心律失常、猝死等心脏事件者。,七、基因突变所致小儿心肌病的诊断线索及基因检测的建议,家族性心肌病定义为先证者的三代亲属中有二个或以上的相同临床表型，或与先证者有相同基因同一位点突变而无心脏表现的家庭成员。根据家族史可以确定是否为家族性心肌病，并了解遗传方式。,七、基因突变所致小儿心肌病的诊断线索及基因检测的建议,由于一些心肌病患者起病较晚，或无明显临床症状(如肥厚型心肌病)，因此对临床新发现的心肌病患者的一级亲属均应进行心电图和心脏超声检查。某些家族性肥厚型心肌病的外显率变异较大，心肌肥厚大多在青春期后进展较
20、快，因此对家族中即使心电图、心脏超声筛查“正常”的成员也应定期复查。,七、基因突变所致小儿心肌病的诊断线索及基因检测的建议,考虑到绝大多数心肌病是单基因病，对家族成员进行遗传检测具有重要意义。从家族史中可以了解遗传方式（如性联遗传），对选择检测候选基因有帮助。其次根据文献资料不同类型心肌病突变率较高的相关基因，或根据临床特点（如合并传导障碍等）选择相关候选基因。,七、基因突变所致小儿心肌病的诊断线索及基因检测的建议,多种相关基因同时检测可得到更多信息。如怀疑其他遗传病因，有些遗传代谢病、遗传综合征也涉及基因缺陷，如Barth综合征(TAZ/G4.5基因）、Fabry 病（GLA基因）、糖原代谢异常（PRKAG2基因, LAMP2基因）及Noonan综合征( PTPNII基因)等，也可以选择同时进行检测。,谢谢您的关注 ！,
