1、主要组织相容性抗原,概述 人类MHC/HLA复合体 HLA抗原系统 MHC的功能 HLA与医学的关系,主要内容,主 要 内 容,移植物的排斥反应,Immunogenetics of graft rejection,Mice of strain (A x B) are immunologically tolerant to A or B skin,ACCEPTED,REJECTED,Skin from (A x B) mice carry antigens that are recognised as foreign by parental strains,Transplant rejectio
2、n,* 组织相容性抗原/移植抗原： 诱发移植排斥反应的抗原。 * 主要组织相容性抗原： 引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。 *主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC): 位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。* 人类MHC HLA复合体 编码HLA抗原; * 小鼠MHC H-2复合体 编码H-2抗原;,概 念,* 组织相容性抗原/移植抗原： 诱发移植排斥反应的抗原。 * 主要组织相容性抗原： 引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。 *主要组织相容性复合体 (major
3、histocompatibility complex, MHC): 位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。* 人类MHC HLA复合体 编码HLA抗原; * 小鼠MHC H-2复合体 编码H-2抗原;,概 念,概述 人类MHC-HLA复合体 HLA抗原系统 MHC的功能 HLA与医学的关系,主要内容,主 要 内 容,HLA 复合体,HLA复合体位于人第六号染色体短臂, 现发现239个基因座位(locus)。 按其产物的结构、分布与功能分为三群。,(Human Leukocyte Antigen, HLA),Simplified
4、 map of the HLA region,Maximum of 9 types of antigen presenting molecule allow interaction with a wide range of peptides.,PolygenyCLASS I: 3 types HLA-A, HLA-B, HLA-C (sometimes called class Ia genes),CLASS II: 3 types HLA-DP HLA-DQ HLA-DR.,1HLA-I类基因 * 经典I类基因: HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原 *非经典I类基因: HLA-E、-
5、G、-F 2HLA-II类基因 *经典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原 *非经典II类基因: LMP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运3. HLA-类基因 * 包括编码补体C4、Bf、C2的基因 * 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因,HLA复合体的基因组成及定位,MHC的遗传学特征,高度多态性 单元型遗传 连锁不平衡,6,9,24,61,10,28,MHC的多态性,多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因。,多态性机制1 复等位基因,Variation 1% at a single
6、genetic locus in a population of individualsEach polymorphic variant is called an alleleIn the human population, over 1,546 MHC alleles have been identified,Data from http:/www.anthonynolan.org.uk/HIG/index.html July 2002,847 alleles,699 alleles,Expression of MHC alleles is co-dominant,多态性机制2：共显性遗传,
7、多态性机制3：多基因性,复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因; 共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因;多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位。,MHC多态性（polymorphism)的形成机制,MHC多态性的意义,利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。,Example: If MHC X was the only type of MHC molecule,Population threatened with extinction,Examp
8、le: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Y,From 2 MHC types and 2 variants.10 different genotypes,Variants of each type of MHC molecule increase the resistance of the population from rapidly mutating or newly encountered pathogens without increasing the number of types of MHC m
9、olecule,Variant MHC molecules protect the population,MHC多态性的意义,利于群体适应复杂的环境改变，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。,单元型遗传和连锁不平衡,单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。HLA单元型遗传：以单元型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。连锁不平衡（linkage disequilibrium）：群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。,Inheritan
10、ce of MHC haplotypes,单元型遗传和连锁不平衡,单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。HLA单元型遗传：以单元型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。连锁不平衡（linkage disequilibrium）：群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。,概述 人类MHC-HLA复合体 HLA抗原系统 MHC的功能 HLA与医学的关系,主要内容,主 要 内 容,MHC-I类分子结构,链：43KDa,链：12KDa其基因位于15号染色体,Structure of MHC clas
11、s I molecules,1 and 2 domains form two segmented -helicies on eightanti-parallel -strands to form an antigen-binding cleft.,Properties of the inner faces of the helicies and floor of the cleft determine which peptides bind to the MHC molecule,HLA-I类抗原,1分子结构： (1) 肽结合区（a1/a2）：结合抗原肽 (2) Ig恒定区样结构（a3）：与C
12、D8结合 (3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上 (4) 胞浆区: 信号转导 (5) b2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳 定性 2组织分布：分布于所有有核细胞表面,MHC-II类分子结构,链：34KDa,链：29KDa,MHC class II molecule structure,Cleft is made of botha and b chains,1. 分子结构： (1) 肽结合区(a1/b1)：结合抗原肽 (2) Ig恒定区样结构(a2/b2)：与CD4结合 (3) 跨膜区：固定HLAII类抗原于膜上 (4) 胞浆区：信号转导2. 组织分布: 专职APC、活化T细胞和胸腺上皮
13、细胞,HLAII类抗原,概述 人类MHC-HLA复合体 HLA抗原系统 MHC的功能 HLA与医学的关系,主要内容,主 要 内 容,MHC的功能,一、抗原提呈 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成抗原肽- MHC分子复合物 以MHC限制性的方式供给T细胞识别 启动特异性免疫应答。,Antigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that express MHC molecules,T cellresponse,No T cellresponse,No T cellresponse
14、,No T cellresponse,No T cellresponse,Antigen Presentation,MHC class I accommodate accommodatepeptides of 8-10 amino acids,Cleft geometry,MHC class II accommodatepeptides of 13 amino acids,Slices through MHC class I molecules, when viewed from above reveal deep, well conserved pockets,Peptide binding
15、 pockets in MHC class I molecules,Slices through MHC class II molecules, when viewed from above reveal shallow, poorly conserved pockets compared with those in MHC class I molecules,Peptide binding pockets in MHC class II molecules,MHC-binding peptides,Each human usually expresses:3 types of MHC cla
16、ss I (A, B, C) and3 types of MHC class II (DR, DP,DQ),The number of different T cell antigen receptors is estimated to be 1,000,000,000,000,000Each of which may potentially recognise a different peptide antigen,How can 6 invariant molecules have the capacity tobind to 1,000,000,000,000,000 different
17、 peptides?,Peptides can be eluted from MHC molecules,同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序,Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifs,Peptides bound to a particular type of MHC class I molecule have conserved patterns of amino acids,Tethering amino acids need not be identical bu
18、t must be relatedY & F are aromaticV, L & I are hydrophobic,Side chains of anchor residues bind into POCKETS in the MHC molecule,Different types of MHC molecule bind peptides with different patterns of conserved amino acids,A common sequence in a peptide antigen that binds to an MHC molecule is call
19、ed a MOTIF,Amino acids common to many peptides tether the peptide to structural features of the MHC moleculeANCHOR RESIDUES,抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础* 锚着残基（anchor residue） 在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。,*锚着位（pocket）MHC分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位。,Complementary anchor residues & pocket
20、s provide the broad specificity of a particular type of MHC molecule for peptides,MHC molecules can bind peptides of different length,Peptide sequence between anchors can varyNumber of amino acids between anchors can vary,Archedpeptide,不同的MHC分子提呈抗原肽的基序不同,Anchor residues and T cell antigen receptorco
21、ntact residues,T cell antigen receptor contactresidue side-chains point up,MHC anchor residueside-chains point down,T细胞的TCR识别pMHC复合物（双识别）,二、参与T细胞限制性识别,* TCR识别抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。,二、参与T细胞限制性识别,抗原特异性的TCR与Tc之间MHC型别相同 识别,抗原相同MHC型别不同 不识别,MHC型别相同抗原不同 不识别,参与T细胞限制性识别,* MHC制约相互作用的细胞类型, 即MHCI类分子将抗
22、原肽提呈给CD4T细胞， MHCII类分子将抗原肽提呈给CD8T细胞。,三、MHC分子的其他生物学作用,* 参与T细胞在胸腺的发育 * 诱导同种移植排斥反应 * 参与对免疫应答的遗传控制,Allelic polymorphism is concentrated inthe peptide antigen binding site,Polymorphism in the MHC affects peptide antigen bindingAllelic variants may differ by 20 amino acids,Class II(HLA-DR),Class I,Polymorp
23、hism in the MHC affects peptide antigen binding,Changes in the pockets, walls and floor of the peptide binding cleft alter peptide MHC interactions and determine which peptides bind.,Products of different MHC alleles bind a different repertoire of peptides,概述 人类MHC-HLA复合体 HLA抗原系统 MHC的功能 HLA与医学的关系,主要
24、内容,主 要 内 容,HLA与医学的关系,(一) HLA与疾病的相关性 * 携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎)。(二) HLA抗原表达异常与疾病 * 多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如； * 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。,(三）HLA与同种器官移植 * 供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。 （四） HLA与法医 * HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。 -非亲缘个体间HLA等位基因完全相同的几率很低； - HLA是伴随终身的遗传标志。,小 结,名词解释：MHC复合体MHC的遗传学特征I/II类MHC分子的结构、功能和分布MHC的生物学功能,
