结肠癌综合治疗.ppt

1、,晚期结直肠癌内科治疗进展,中国医学科学院肿瘤医院,冯 奉 仪,氟嘧啶类药物的发展,5FU 已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年,5-FU开发,5-FU针剂,非选择性口服5FUFT207UFT,肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon,新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达,MCRC治疗方法的发展,1957 1980s 1990s 2000-2002 2003 2004,5FU 单药,开普拓 (盐酸伊立替康注射液) 2线,开普拓+艾比特思(cetuximab) 2线,希罗达 (卡培他滨 ) 1线,乐沙定 (奥沙利铂) 2线,5-FU/LV,开普拓1线,批准奥沙利铂线,开普拓+阿瓦斯丁 (bev

2、acizumab) 1线,晚期转移性大肠癌的化疗,5060年代：以5-FU为主单药 RR1015%，MST10M7080年代：联合化疗，疗效并未提高90年代：5-FU由推注改为持续点滴 与CF联合(生化调节) RR2030%, QOL, PFS 90年代后：新药不断出现 5-FU衍生物(Xeloda) L-OHP,CPT-11,靶向治疗,晚期转移性大肠癌治疗,与BSC比较，延长生存(6m)延缓肿瘤相关的症状QOL改善症状，PR(90%)、SD(65%)早治疗对病人有利同样适合于老人提高局部治疗的可能性(手术、射频),晚期转移性结肠癌治疗,MST 20m1线化疗 RR 4050%，MTTP 68

3、m2线化疗 RR 1020%，SD 40%，MTTP 3m转移灶根治性切除率 10%化疗相关死亡率1%,晚期大肠癌有效的药物和化疗方案,有效的药物：FU/FA (15%23%) CPT-11 (12%18%) L-OHP (11%12%) Xeloda (19%26%)-口服嘧啶类药物有效的方案：FOLFOX (45%54%) FOLFIRI (49%56%) Xelox (51%55%) XeliRi (46%50%),三药用足,MST: 支持治疗 5m FU/FA 12m 两种有效的药物 16m 先后用足三药 20mGrothy分析 5%三种有效药使用的百分率越高, MST越长 5% MS

4、T 14.8m 68% MST 19.721mFalcone (ASCO 2006) FOLFIRI (CPT-11 165 165mg/m2, L-OHP 85 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU 3.2g mg/m2, 48h输注)与FOLFIRI比较 RR 60% vs 34% P0.0001 MST 22.6m vs 16.7m P=0.032 R0切除率 15% vs 6% P=0.033 III/IV毒性 18% vs 20% 60天内死亡 1.6% vs 1.6%,5-FU治疗大肠癌的方案,欧洲(滴注)方案 AIO方案：5-FU 23002600mg/m2/24h

5、d1.8.15.22.29.36 FA 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36 DGM方案：5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W美国(推注)方案 Mayo方案：5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5 FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W,Inf 5FU/LV or Xeloda vs Mayo Phase III trials in CRC: study regimen versus Mayo Clinic regimen,Study regimen/Mayo Cl

6、inic regimen; *p0.01Response rate reported for measurable patients only (79% of ITT population)Comparator arm: i.v. bolus 5-FU 500mg/m2, days 15 every 28 days, without LVComparator arm: LV 200mg/m2 plus 5-FU 400mg/m2, days 15 every 28 days,希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌,希罗达,(n=603),5,-,FU/LV,(n=604),PR + CR (%),

7、25.7,16.7,p0.0002,病情稳定 (%),47.8,52.2,IRC*,PR + CR (%),22.4,13.2,p5 14.5 8.5 - 9,剂量：130mg/m2 2小时静点,每3周重复,5-FU/LAL-OHP(125mg/m2q3w)疗效,5-FU/LA 5-FU/LA+L-OHP P值 病例数 100 100 CR 0 3% PR 16% 50% RR(ITT,确认) 16% 53% 0.0001 95%CI 9-24 42-63 9周时持续的RR 12% 34% 0.0001 95%CI 6-20 24-44 出现最佳缓解的MT(M) 6 5 NS 转移灶二期手术

8、21% 32% NA,LV5FU2L-OHP(85mg/m2 q2w)疗效,LV5FU2 LV5FU2+L-OHP P值 病例数 : 入组 210 210 可评价 206 207 CR 1 3 PR 45 102 RR : ITT 21.9% 50% 95%CI 17.9-25.9 46.1-54.9 0.0001 可评价病例 22.3% 50.7% 0.0001 达到最佳缓解中位时间 12周 9周 ns 缓解持续时间 46.1周 45.1周 ns 转移灶二期手术 7(3.3%) 14(6.7%),LV5FU2L-OHP (85mg/m2 q2w)无进展生存期,LV5FU2L-OHP (85m

9、g/m2 q2w)总生存期,L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠癌,法国组(147个中心) 欧洲组(44个中心) 全部 病例数 490 206 696 对5-FU耐药病例数 370 111 481 年龄60 57% 52% 56% WHO体力状况2 12% 17% 13% 累及器官3 14% 29% 17% 曾化疗3线 31% 23% 29% RR(ITT) 14.6% 22.5% 16.4% 95%CI:13.1-19.7 SD 42% 26% 38.5% MTTP(M) 4.3 4.1 4.2 MST(M) 9.7 9.6 9.6,比较L-OHP或CPT-11+5-FU/LV与5-F

10、U/LV 一线治疗结直肠癌III期临床试验,研究者 可评例数 方案 RR(%) MPFS(月) MOS(月)Saltz等 457 5-FU/LV静注 21 4.3 12.6 5-FU/LV静注 39 7.0 14.8 +CPT-11 (p0.001) (p=0.004) (p=0.04)Douillard等 338 5-FU/LV静滴 31 4.4 14.1 5-FU/LV静滴 49 6.7 17.4 +CPT-11 (p0.001) (p0.001) (p=0.031)Giacchetti等 200 5-FU/LV持续滴注 16 6.1 19.9 5-FU/LV持续滴注 53 8.7 19.

11、4 +L-OHP (p0.001) (p=0.048) (NS)De Gramont等 420 5-FU/LV静滴 22 6.2 14.7 5-FU/LV静滴 51 9.0 16.2 +L-OHP (p=0.001) (p0.001) (NS)Grothey等 219 5-FU/LV静注 22 5.6 NA 5-FU/LV静注 51 8.0 +L-OHP (p=NA) (p=0.001) (NA),V 308 研究设计,随机化, 多中心, 开放性, 前瞻性, III期临床研究,FOLFIRI,FOLFOX,直至进展,R,FOLFOX,FOLFIRI,直至进展,直至进展,直至进展,CPT-11

12、180 mg/m2 IV+ 简化的 LV5FU,L-OHP 100 mg/m2 IV+ 简化的 LV5FU,A组,B组,疗效结果,A组 B组 FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI P 109 81 111 69RR(CR)% 56(3) 15 54(5) 4 0.68RR+SD% 79 63 81 35MTTP(M) 14.4 11.5 0.65MST(M) 20.4 21.5 0.9PFS(15M) 49 40,CPT-11联合L-OHP,CPT-11 + FU/CF CPT-11 + L-OHP (N=93) (N=91)RR 48% 51%CR+PR+SD 91%

13、88%ST 15.4m 16.7mIII/IV度腹泻 6.9% 16.9%,L-OHP与CPT-11的联合方案,推荐剂量(mg/m2) L-OHP CPT-11每周方案(6周中4周) 60 65 双周方案 85 150175三周方案 85 200仅在体力状况评分1的病人,治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案,Irinotecan+XelpdaOxaliplatin+XelodaIrinotecan+OxaliplatinIrinotecan+Oxaliplatin+Xeloda,MOSAIC 国际多中心随机临床试验(2248例) L-OHP+5-FU/LV结肠癌辅助治疗,时间 1998.102001

14、.1 方案 LV5FU2 FOLFOX4 LV200mg/m2静滴2h d1d2 LV5FU2 5-FU400mg/m2静推 + 600mg/m2持续输注22hd1d2 L-OHP85mg/m2静滴2h q2w X 12 q2w X 12 3年DFS 73% 78% (P0.01) 复发的危险率降低 23% L-OHP中位相对剂量强度 81% 与治疗相关死亡 0.5% 0.5% 3/4度N减少 5% 41% 合并发热 0.1% 0.7% 3度感觉神经毒性 12% 5thInternational Congress,Barcelona,Spain,26-28 June 2003,结肠癌的辅助治疗

15、,目前的临床试验：FOLFIRI(5-Fu/LV + CPT-11) vs 5-Fu/LVXELOX(capecitabine+L-OHP) vs FOLFOXXELORI(capecitabine+CPT-11) vs FOLFIRI,肿瘤靶向治疗,靶向治疗三个水平：器官 细胞 分子(最高水平的靶向治疗)靶向治疗目的：抑制功能 抑制转化 抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能,晚期转移性结肠癌靶向治疗,新的生物学靶向治疗-针对导致肿瘤增殖 进展的分子通路EGFR (epiderrmal growth factor receptor pathway inhibitors，表皮生长因子受体抑制剂)VEG

16、FR (vascular endothelial growth factor receptor inhibitors ，血管内皮生长因子受体抑制剂)COX-2 (cyclooxygenase 2，环氧化酶2抑制剂)其它：farnesyl transferase inhibitors (法基尼转移酶抑制剂)、 matrix metalloprotein inhibitors (金属蛋白酶抑制剂)-临床上未证实,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor Antibody Typ

17、e Origin Phase Cetuximab(C225) IgG1 Chimeric mAb III ABX-EGF IgG2 Human mAb II/III EMD72000 IgG1 Humanised mAb II H-R3 IgG1 Humanised mAb I/II,巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物,通用 名 商品名 靶抗原 类型 适应症 批准日期Rituximab Rituxan/ Mabthera CD20 嵌合IgG1 B细胞淋巴瘤 1997.11 美罗华Trastuzumab Herceptin HER-2 人源IgG1 乳腺癌 1998.9 曲妥珠 赫赛汀Imatini

18、b Gleevec Bcr-Abl,c-kit , 小分子化合物 慢淋 2001.5 伊马替尼 格列卫 PDGF-R 胃肠道间质肿瘤 2002.2Alemtuzumab Campath CD52 人源IgG1 B细胞慢淋 2001.5 Elotinib Tarceva HER-1 小分子化合物 非小细胞肺癌 2002.9 Gefitinib Iressa HER-1 小分子化合物 非小细胞肺癌 2003.5吉非替尼 易瑞沙. Cetuximab Erbitux/C225 HER-2 人源IgG1 结直肠癌 2004.2 西妥昔 艾比特思Bevacizumab Avastin VEGF 嵌合Ig

19、G1 结直肠癌 2004.2 贝伐 阿瓦斯丁,美国FDA批准日期,EGFR overexpressing in tumors,Tumor type Percentage of tumors(%) Bladder 3148 Breast 1491 Cervix/uterus 90 Colon 2577 Esophagael 4389 Gastric 433 Head and neck 80100 Ovarian 3570 Pancreatic 3089 Prostate 4080 Renal cell 5090 NSCL 4080 Endocrine-Related Cancer (2004) 11, 689-708,