1、第十二章T淋巴细胞介导的细胞免疫应答,1,细胞免疫应答,2,3,4,第一节 T细胞识别抗原,MHC的限制性：TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子。,MHC 类分子复合物提呈给CD4+T细胞识别,MHC 类分子复合物提呈给CD8+T细胞识别,5,第一节 T细胞识别抗原,6,第一节 T细胞识别抗原,酪氨酸：Tyr,7,第一节 T细胞识别抗原,T细胞利用表面的黏附分子（LFA-1、CD2）与APC表面相应配体（ICAM-1、LFA-3）结合，促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合抗原肽的能力，这种结合是可逆而短暂的。,T细胞与APC的非特
2、异结合,8,第一节 T细胞识别抗原,TCR识别特异性抗原肽-MHC分子复合物；CD3分子传递特异性抗原刺激信号；CD4和CD8分子分别识别和结合MHC 类分子和MHC 类分子，增强TCR与抗原肽-MHC分子复合物结合的亲和力；协同刺激分子受配体的结合，有助于维持和加强T细胞与APC的直接接触，并为T细胞激活进一步提供协同刺激信号。,T细胞与APC的特异性结合,9,Intercellular adhesion molecule,Lymphocyte functional associated antigen,10,11,12,SMAC: supra-molecular activation cl
3、uster 多分子激活聚集体,13,14,第二节 T细胞的活化、增殖与分化,T细胞活化的第一信号：TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽；T细胞活化的第二信号：协同刺激信号（CD28/B7）；细胞因子促进T细胞充分活化：IL-1、IL-2、IL-12等。,1. T细胞活化涉及的分子,15,16,TCR胞质区较短，须借助CD3/4/8/28等分子的辅助，才能将抗原刺激的信号传递至细胞内，活化转录因子，转位至核内，活化相关基因，这一过程称为T细胞活化的信号转导。,17,18,1.T细胞信号转导的原理和一些主要成分,蛋白激酶和蛋白磷酸酶,与胞膜相连，Lck、Fyn,游离于胞质，ZAP-70、S
4、yk,SH : Src homologyPH：Pleckstrin homology,Akt、Itk,19,1.T细胞信号转导的原理和一些主要成分,SH2、PH类激活原理,ITAM(免疫受体酪氨酸激活基序):,20,Immunoreceptor tyrosine-based activation motif,1.T细胞信号转导的原理和一些主要成分,CD45在信号转导中的作用,21,22,DAG : diacylglycerol,GRP:Guanosine release proteinPKC:丝苏氨酸激酶CARMA：衔接蛋白,激活,MAPKKK,MAPKK,MAPK,23,DAG-RasGRP
5、,24,T细胞信号转导抑制剂,25,T细胞激活的其他信号,CD28共刺激受体介导的信号转导,26,T细胞激活的其他信号,CD28共刺激受体介导的信号转导,据报道，CD28传递的信号可使IL-2 mRNA趋于稳定，使T细胞分泌IL-2的数量提高100倍。,27,第二节 T细胞的活化、增殖与分化,细胞因子基因：IL-2 细胞因子受体基因 细胞原癌基因 黏附分子基因 MHC,3. T细胞信号涉及的靶基因,28,Jak-ATAT参与细胞因子受体介导的信号转导,29,T细胞信号转导的主要转录因子,30,31,第二节 T细胞的活化、增殖与分化,多种细胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-1
6、2、IL-15、IL-18、IFN-等参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要的是IL-2。,4. 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,32,第二节 T细胞的活化、增殖与分化,表 完成分化的功能性T细胞亚群,33,第二节 T细胞的活化、增殖与分化,1. 多因素制约CD4 T细胞亚群的分化：抗原类型、剂量、引入途径,CD4 T细胞亚群,34,35,第二节 T细胞的活化、增殖与分化,CD8 T细胞的分化,36,第三节 T细胞的效应功能,一、Th细胞的效应功能,（一）Th1细胞的生物学活性（二）Th2细胞的生物学活性 （三）Th17细胞的生物学活性,37,（一）Th1细胞的生物学活性,Th1细胞对巨噬细胞
7、的作用（抗胞内病原体感染）,激活巨噬细胞：产生IFN-等；CD40L-CD40结合；激活的巨噬细胞高表达B7、MHC II，分泌IL-12等诱生并募集巨噬细胞：产生IL-3和GM-CSF；产生TNF-、LT和MCP-1等,Th1细胞对淋巴细胞的作用,产生IL-2等，促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活化和增殖，从而放大免疫效应；分泌IFN-促使B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强巨噬细胞的吞噬作用。,Th1细胞对中性粒细胞的作用,产生淋巴毒素和TNF-，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。,38,39,（二）Th2细胞的生物学活性,1.辅助体液免疫应答,产生IL-4、IL-5、IL-10
8、、IL-13等促进B细胞增殖分化为浆细胞产生抗体。,2.参与超敏反应性炎症,分泌细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。,40,（三）Th17细胞的生物学活性,1.参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫性疾病的发生,IL-17刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子：分泌IL-8、MCP-1等，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；分泌G-CSF、GM-CSF等，活化中性粒细胞和单核细胞， 并刺激骨髓造血；分泌IL-1、IL-6、TNF-等诱导局部炎症反应。,2.在固有免疫中发挥重要作用,IL-17刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌
9、物质，募集和活化中性粒细胞等。,41,二、CTL细胞的效应功能,CTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒和某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。效应过程包括： 1.效-靶细胞结合 （TCR识别MHC 类分子提呈的特异性抗原） 2.CTL的极化 3.致死性攻击,42,CTL杀伤靶细胞的途径,穿孔素/颗粒酶途径穿孔素：储存于胞质颗粒中的细胞毒素，单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解；颗粒酶：一类丝氨酸蛋白酶，随CTL脱颗粒而分泌到细胞外，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。Fas/FasL途径效
10、应CTL可表达FasL，并分泌TNF-、LT，这些效应分子可分别与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，通过激活胞内胱天蛋白酶参与的信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。,43,44,45,46,三、记忆性T细胞,记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞，表面标志为CD45RA-CD45RO+，当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。生物学特点：抗原清除后能继续存活；再次遇到该抗原后产生的应答会更快、更强。以小鼠为例，初始细胞体内对抗原的应答时间是5-7d，memory细胞只需1-3d。,47,三、记忆性T细胞,48,三、记忆性T
11、细胞,49,三、记忆性T细胞,1. 记忆细胞表达的抗凋亡蛋白利于长期存活Bcl-2、Bcl-XL的强表达可提高线粒体结构的稳定性，组织因生存信号不足而诱致的凋亡。此机制可确保抗原清除之后记忆细胞不会很快死亡。2. 特定细胞因子的作用,记忆性T细胞长期维持的机制,任何时候，只要出现细胞因子IL-7和IL-15，就能作用于带有相应的受体分子的记忆性T细胞，诱导其抗凋亡蛋白的表达，并通过胞内信号途径，使记忆细胞发生低水平增殖。反之，效应细胞为IL-7R阴性，IL-7对其无作用。细胞因子的产生和发挥作用并无抗原特异性，IL-7由骨髓和胸腺基质细胞分泌，IL-15主要由单核/巨噬细胞分泌，二者还可从多种组织中产生。 记忆细胞不依赖长期存在。,50,三、记忆性T细胞,3. 表观遗传学因素记忆性CD4 T细胞的细胞因子编码基因 记忆性CD8 T细胞穿孔素基因,周边的染色质呈现DNA甲基化和组蛋白乙酰化,细胞因子和穿孔素基因的转录启动子区可接近状态提高,高效的对抗原刺激做出快速应答,51,致谢,感谢大家批评指正，不吝赐教,52,
