1、骨性关节炎长期抗炎治疗的重要性,主要内容,我国骨关节炎诊治现状国内外对NSAIDs在OA治疗中应用的共识塞来昔布长期抗炎获益与安全性国外OA慢病治疗经验我科应用案例,骨关节炎（OA）再认识,症状关节疼痛及压痛关节肿大晨僵关节摩擦音（感）关节活动受限,骨关节炎是一种常见的关节疾病。以关节软骨的变性、破坏和骨质增生为特征的慢性关节病。与衰老、炎症等有关。,炎症,实验室检查：伴滑膜炎者CRP 、ESR升高,X线：软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成,痛,骨关节炎诊断及治疗指南. 中华医学会风湿病学会2010.,IL-1在OA发病机制中起重要作用,骨关节炎再认识炎症性疾病,首先是软骨损坏,关节炎：关
2、节软骨的损坏，包括型胶原蛋白和蛋白聚糖的损坏，既然它是一种损坏，身体的对策就是发炎，想要把损坏的软骨组织修补起来，除旧迎新,接着是炎症反应启动,软骨损坏后，残破的软骨基质被侦察到，机体分泌炎症介质，启动发炎反应关节滑膜上的吞噬细胞游过关节滑液，移动到关节软骨上进行吞噬,栗占国,唐福林,施桂英. 凯利风湿病学. 8 th 2011:1626.,软骨组织再生能力弱，破坏难以逆转,吞噬细胞分泌酵素，使软骨组织分解崩坏与此同时，溶解变性的软骨细胞能生成基质金属蛋白酶(MMP)进一步损害原有的软骨组织由于随着年龄的增长，软骨组织再生能力大幅减弱，发炎反应启动后软骨的破坏将难以逆转,起因于 磨损 所致的机
3、械性损耗进展于 发炎 所致的生物性溶蚀吞噬细胞、因发炎而变性的软骨细胞,软骨为何消失了？,骨关节炎患者体内存在炎症反应,8,Sharif M,et al. Ann Rheum Dis.2000 Jan;59(1):71-4.Stannus OP,et al. Ann Rheum Dis.2012 May 18.Wang Q,et al. Nat Med.2011 Nov 6;17(12):1674-9.,血清CRP水平可以预测膝OA放射学进展1,hs-CPR和TNF-与膝痛程度明显相关2TNF-和IL-6则可预测立位膝痛2,补体在OA发病中起重要作用3,！,炎症反应增加OA疼痛程度和病情进展风
4、险,Attur M,et al. Atrhritis 63(7):1908-1917.,IL-1正常组(N=53),IL-1高表达组(N=33),WOMAC*疼痛评分,P=0.0034,IL-1高表达组(N=33),IL-1正常组(N=53),研究第2年关节间隙较基线的缩小值 (mm),P=0.0208,研究设计：一项独立队列研究，纳入86例OA患者，测定患者外周血单核细胞IL-1基因表达水平，根据检测结果分为IL-1正常组(患者IL-1基因表达正常，N=53)和IL-1高表达组(患者IL-1基因表达较正常情况2倍，N=33)，评估两组患者的疼痛程度，并在基线和研究第2年对两组患者进行放射相检
5、查，根据关节间隙缩小值评估两组患者的病情进展风险。研究结果： 与IL-1正常组相比，IL-1高表达组患者WOMAC疼痛评分显著较高，研究第2年关节间隙较基线的缩小值显著较大。,疼痛程度,病情进展风险,炎症因子与OA患者软骨量丢失密切相关,*,*,*,#,#,#,*趋势具有显著性 P=0.020#趋势具有显著性 P=0.043,1/4水平：2.0 pg/mL2/4水平：2.0-2.9 pg/mL3/4水平： 2.9-4.0 pg/mL4/4水平： 4.0 pg/mL,IL-6参照水平,软骨体积改变率(%),Stannus O,et al. Osteoarthritis and Cartilage
6、. 2010;18:1441-7.,10,研究设计：研究纳入172例OA患者，平均年龄63岁，其中163例患者完成了为近3年的数据分析。分别在基线和研究结束时测定血清IL-6水平，根据IL-6水平将患者分为1/4水平、2/4水平、3/4水平和4/4水平组，应用T1-加权像磁共振成像测定右膝关节软骨体积，评估IL-6水平与软骨量丢失的关系。研究结果：OA患者软骨体积随血清IL-6水平的增高呈显著减少趋势。,OA: osteoarthritis,OA是货真价实的 发炎反应，而不只是 单纯的磨损，磨损只是起了个头,对关节炎的治疗，消炎是必要的！消炎不只是止痛而已 !止痛保全现有软骨组织抑制发炎反应对
7、组织的分解破坏而且是要长期、持续给予,主要内容,骨关节炎再认识我国骨关节炎诊治现状国内外对NSAIDs在OA治疗中应用的共识塞来昔布长期抗炎获益与安全性国外OA慢病管理经验我科应用案例,骨关节炎病人基数庞大，增长迅速,在40岁人群中的患病率为10%-17%160岁以上人群中的患病率为50%175岁以上人群的患病率高达80%12003年OA患者已超过1亿人1随着人群的老龄化及肥胖发生率的增加，未来OA人数将急剧增加2,3,中华医学会风湿病学分会. 骨关节炎诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志. 2010;14(6):416-419.Gabriel SE, Michaud K. Arthritis
8、Res Ther. 2009;11(3):229.Hunter DJ, et al. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(7):437-441.,骨关节炎（OA）是以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病1,流行病学,OA致残率高，增加患者死亡风险,在50岁以上人群中，OA在导致长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病排名第二1OA功能障碍增加患者全因死亡率，HAQ步行评分每增加1个单位，调整后全因死亡风险增加1.3倍（95% CI 1.22-1.39, P0.001）3,吕厚山，等. 骨关节炎的诊治与研究进展. 中国骨质疏松杂志. 2004;10(1):7-22Hunte
9、r DJ, Schofield D, Callander E. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(7):437-441Hawker GA, et al. PLoS One. 2014;9(3):e91286.,活动受限,不能进行主要日常活动,个人护理需要帮助(膝OA),日常需求需要帮助(膝OA),OA患者致残情况2,一项队列研究，纳入2156例中重度膝/髋骨关节炎患者，随访13.2年HAQ，美国健康评估问卷，每项分值越大表明越困难,OA患者低就诊、晚确诊、不依从,15,OA/RA/AS患病人群,低就诊OA患者医院就诊率仅50%1晚确诊膝OA患者从出现疼痛到确诊的中位时间为2
10、4个月1不依从91.6%的膝OA患者在出现膝痛时才随诊1,1. 郑双,等.中华疾病控制杂志.2015;19(1):91,92,106,OA治疗多是偶发的、被动的，以对症为主，不能很好地延缓疾病进展,风湿科医生：“不是RA，只是OA，就是关节老化磨损了，吃点止疼药，配合点促进关节软骨生成的氨基葡萄糖，平时多注意保护关节，少爬山”,骨科医生：“您这是得了OA，现在还没到要手术的地步，但也没有什么好的办法，吃点止疼药缓解一下症状吧”,现状背后的原因,OA/RA/AS患病人群,对OA疾病危害性认识不足，OA防治知识的健康教育普及不够OA发病机制尚未明确缺乏OA慢病管理的指南/临床路径,主要内容,骨关节
11、炎再认识我国骨关节炎诊治现状国内外对NSAIDs在OA中应用的共识塞来昔布长期抗炎获益与安全性国外OA慢病管理经验我科应用案例,权威机构/组织均指出应将OA作为慢病管理,美国骨科医师学会(AAOS),美国骨关节倡议组织(USBJI),临床创新机构(ACI),“骨科医生和其他骨骼肌肉医护人员须将OA作为一种慢病进行治疗”1,“除非将OA作为慢病管理，否则将失去很多降低费用，避免疼痛、残疾和功能丧失的机会。”2,“临床创新机构(ACI)建议应用慢病管理模式医治OA患者”3,http:/www.aaos.org/AAOSNow/2013/Nov/clinical/clinical9/?ssopc=1
12、Orthop Nurs. 2012;31(6):359-361. http:/ OARSI,2014 NICE,2013AAOS,2012 ACR,中国指南,2003EULAR,：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及,AAOS推荐NSAIDs治疗OA的支持证据,研究,终点指标,19项安慰剂对照研究3个高质量（strong）14个中质量（moderate）,202个终点指标171个有利于NSAIDs,The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-
13、based guideline. 2nd edition.,Meta分析显示:口服NSAIDs改善OA患者的疼痛,The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.,AAOS推荐COX-2抑制剂治疗OA支持证据,支持证据,126个终点指标（和安慰剂对照）114个有利于COX-2抑制剂,The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment o
14、f Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.,荟萃分析显示:COX-2抑制剂治疗髋和/或 膝骨关节炎有效,主要内容,骨关节炎再认识我国骨关节炎诊治现状国内外对NSAIDs在OA中应用的共识塞来昔布长期抗炎获益与安全性国外OA慢病管理经验我科应用案例,NSAIDs治疗OA患者的安全处方专家共识 BMC Med. 2015 Mar.,Scarpignato C, et al. BMC Med. 2015 Mar 19;13:55.,BMC medicine. 影响因子 IF=7.276,该文主要是非甾体抗炎
15、药用于骨关节炎患者的安全性处方强调获益及胃肠道和心血管风险的专家共识,共识强调炎症参与OA疼痛和软骨降解,OA在其发展的慢性过程中，并非像人们既往认为的仅有低程度（局部和全身性）的炎症反应1990年以后，分子生物学发展，发现OA许多炎症介质，如细胞因子和前列腺素增加软骨细胞中MMP产生， 是OA最早期的“炎症”理论新的研究发现源于软骨下骨的炎症介质与OA疼痛和软骨深层的退化密切相关,Scarpignato C, Lanas A, Blandizzi C, Lems WF, Hermann M, Hunt RH; International NSAID Consensus Group. Safe
16、 prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis-an expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks. BMC Med. 2015 Mar 19;13:55. Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Abramson SB. Osteoarthritis, an inflammatory disease: pote
17、ntial implication for the selection of new therapeutic targets.Arthritis Rheum. 2001;44:123747.Pincus T. Clinical evidence for osteoarthritis as an inflammatory disease. Curr Rheumatol Rep. 2001;3:52434.Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!). O
18、steoarthritis Cartilage. 2013;21:1621.Loeser RF. Aging and osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2011;23:4926.,建议对早期进展期OA进行抗炎治疗从而减少OA复发，延缓OA疾病进程,目前临床传统治疗理念常将NSAIDs仅用于OA缓解疼痛，“疼才用，不疼就停用”，忽略了这类药物的抗炎治疗价值，而持续规范的抗炎治疗可减少OA复发,曲线-OA发病过程炎症水平示意,炎症水平高， 产生疼痛感,炎症正常水平,OA抗炎治疗获益模拟：,单纯止痛治疗后OA发作示意图,理想的抗炎治疗后OA发作示意图,抗炎治疗
19、而非镇痛治疗的区别在于疗程时间不一样，通常镇痛治疗1-2周即停用，抗炎治疗需持续3-6个月，直至OA发作期的炎症达成正常水平才停用NSAIDs药物,每例骨关节炎患者平均每月复发次数,42%,P0.0001,Strand V,et al. J Rheumatol. 2011;1:1-10.,持续应用22周塞来昔布显著减少骨关节炎每月复发次数达42%,研究设计：一项随机双盲、平行分组、多中心研究，共纳入858例膝/髋OA患者，随机分为2组：431例持续应用塞来昔布(200mg/d)、427例间断应用塞来昔布(200mg/d)。评估各组患者平均每月复发次数。研究结果：治疗期间，与间断应用组相比，持续
20、应用塞来昔布组平均每月复发次数显著减少达42% 。,30,Strand V,et al. J Rheumatol. 2011;1:1-10,滑膜组织IL-1合成(AU),滑膜组织TNF-合成(AU),*P0.05 vs. 对照组#P 0.05 vs. 醋氯芬酸组,*P0.05 vs. 对照组#P 0.05 vs. 醋氯芬酸组,研究纳入30例欲行全膝关节置换术的重度OA患者，随机分为塞来昔布组(200mg QD，N=10)和醋氯芬酸组(100mg BID，N=10)，另纳入不使用NSAIDs治疗的患者作为对照组(N=10)，手术前3个月持续使用药物治疗，术中收集关节滑膜液，评估治疗后各组患者关节
21、滑膜液中炎症因子IL-1和TNF-合成水平。,Alvarez-Soria MA,et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:9981005.,滑膜中IL-1的合成,滑膜中TNF-的合成,研究证明，塞来昔布有效抑制OA患者的炎症反应,持续应用塞来昔布6个月治疗可以显著减少OA复发次数和复发程度,1. Strand V, et al. J Rheumatol. 2011;38(12):2625-34.2. Sands GH, Brown PB, Essex MN. Open Rheumatol J. 2013;7:32-7.,一项随机双盲、平行分组、多中心研究，共纳入858例膝/髋
22、OA患者，平均病程为6.5年。评估持续应用和间断应用塞来昔布的临床疗效。,注：美国西部Ontario和McMaster大学骨关节炎指数评分(western Ontario and McMaster universities OA index，简称WOMAC骨关节炎指数评分)，此评分从疼痛、僵硬和躯体功能三大方面评价膝关节的结构和功能，覆盖了整个OA的基本症状和体征，分值越低代表患者功能状态越好。持续应用：每日使用；间断应用：OA急性发作时使用,塞来昔布具有NSAIDs中最好的上下消化道和心血管综合安全性,总结,OA患病率高，致残率高，疾病负担重，权威机构/组织均建议将OA作为一种慢病看待，而我
23、国目前缺乏规范化的慢病管理模式最新研究显示，OA需进行长期抗炎治疗，以抑制发炎反应对关节软骨的破坏NSAIDs是OA多指南一致推荐用药，其抗炎、镇痛作用对OA治疗具有病理生理价值塞来昔布可有效抑制OA炎症反应，改善疼痛症状及躯体功能，持续应用能显著降低OA复发次数和程度，且具有良好的药物安全性,主要内容,骨关节炎再认识我国骨关节炎诊治现状国内外对NSAIDs在OA中应用的共识塞来昔布长期抗炎获益与安全性国外OA慢病管理经验我科应用案例,OA作为慢病管理的目标,OA治疗治疗目标：减轻疼痛，改善功能。,国外关节炎慢病管理的尝试,OA慢病管理最佳实践建议 详细列出OA慢病管理的临床路径,国外OA健康
24、管理方面的研究较多，主要集中于自我管理、以运动疗法为主的健康管理、以认知心理行为为主的健康管理等1澳大利亚在关节炎慢病管理方面研究较多，已经形成比较规范的路径及模式,1. 付至江,等.中华健康管理学杂志.2014,8(6):419-4222. Brand C, Cox S. Intern Med J. 2006;36(3):170-9.3. https:/www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publications/attachments/cp118-early-rheum-arthritis.pdf,（1）-诊断评估,临床和放射学诊断，X射线检查的日期,明确疾病状态评
25、估疼痛目前疼痛水平既往药物治疗药物过敏史评估受损和身体功能评估合并症及合并使用的药物,疼痛评估：总体评分（无、轻度、中度和重度）视觉模拟评分功能评估WOMACAIMS,合并症认知障碍肥胖和营养不良糖尿病跌倒风险合并使用的药物华法林阿司匹林过敏利尿剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂,疼痛水平既往疼痛管理策略和给药方案身体功能心理-性-社会状态和认知合并症和药物，检查发现包括BMI,评估NSAID风险,NSAID风险年龄、高血压、消化性溃疡、心脏疾病、肾脏和肝脏疾病,决定和评估工具,记录诊断过程的文件,Brand C, Cox S. Intern Med J. 2006;36(3):17
26、0-9.,患者出现关节疼痛、僵硬、和/或功能改变,OA患者,判断是否为OA（根据临床判断、负重X线检查判断，排除其他可能）,澳大利亚OA慢病管理临床路径,（2）-疾病管理,症状控制限制疾病进展维持功能状态,干预,非药物自我管理课程锻炼计划评估步态和日常生活活动营养评估,药物NSAIDs氨基葡萄糖关节内注射,专科健康联盟（物理疗法、营养学家、矫正器修配者、职业治疗师）风湿科骨科,确定最适合的治疗选择：确定失败的治疗非药物治疗药物治疗转诊至专科医生处,记录过程的文件,既往治疗和结局治疗计划和门诊就诊日期,Brand C, Cox S. Intern Med J. 2006;36(3):170-9.
27、,澳大利亚OA慢病管理临床路径,（3）-疾病管理,制定患者行动计划A计划现在要做什么B计划当疼痛或症状急性发作时做什么建立连续性护理模式,干预,建立连续性护理模式电话支持有安排的回访过程调查追踪,评估进展过程：包括药物、过敏、不耐受和不良反应,记录过程的文件,记录评估计划,评估患者行动计划,患者行动计划并转递患者和全科医生,采取的治疗和临床实践的障碍药物耐受和疗效,Brand C, Cox S. Intern Med J. 2006;36(3):170-9.,澳大利亚OA慢病管理临床路径,主要内容,骨关节炎再认识我国骨关节炎诊治现状国内外对NSAIDs在OA中应用的共识塞来昔布长期抗炎获益与安全性国外OA慢病管理经验我科应用案例,病例 1,患者李某，女，74岁。反复右膝疼痛伴活动受限2年。既往史：冠心病十余年，高血压二十余年。X-ray：右膝退变。予银质针+西乐葆口服3月，疼痛及关节活动度明显改善，无不良反应。,病例 2,患者张某，女，48岁。左膝骨折术后反复疼痛5年。既往史：5年前车祸致左胫骨平台骨折，予内固定治疗；糖尿病病史4年。左膝X-ray：左膝关节间隙狭窄，关节退变。左膝MRI：左股骨软骨面磨损，左膝内侧半月板前角3损伤，外侧半月板前角2损伤，关节腔积液。予关节腔臭氧注射+西乐葆口服4月，症状明显改善。,Thank you for your attention!,
