1、糖尿病的胰岛素治疗,主要内容,糖尿病的危害及胰岛素治疗的必要性胰岛素知识概述胰岛素产品介绍胰岛素的临床应用,2型糖尿病在IDF所属国家中2000年患病率的分布,Diabetes, Atlas 2000,I.D.F. : 国际糖尿病联盟,糖尿病的全球流行*,全球现有2.46亿人患有糖尿病，约占成人人群的6%2007年，糖尿病患者人数最多的5个国家：印度、中国、美国、俄罗斯、德国至2025年，低、中收入国家糖尿病流行的增加将最明显全球，每年有 700万新发的糖尿病病例,* Diabetes Atlas, 3rd edition, International Diabetes Federation,
2、 2007,人类面临严峻的挑战,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,1994年,1997年,2000年,2010年,2025年,患者人数（亿）,糖尿病流行情况（全球）,WHO 2001,糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显,WHO 2001,中国糖尿病的患病率与日俱增,Prevalence of DM by Age and Gender-2007,中华民族面临来自糖尿病的严峻挑战!,9.7%,糖尿病视网膜病变,成人失明的首要原因1,2,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和卒中率增加24倍5,糖尿病神经病变,非外伤性远端截肢的首要原因7,8,80%
3、的糖尿病患者死于心血管事件6,2型糖尿病与很多严重的并发症有关,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel W
4、B, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,糖尿病 - 火山未爆发,VIOLENT KILLERSILENT KILLER,谁不重视他，他就重视谁！,- 第64届ADA大会Banting奖得Brownlee博士,如果没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素 敏感性,胰岛素分泌,大血管病变,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢受损 正常
5、糖代谢,2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,2型糖尿病患者胰岛素分泌明显减少,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,不断进展的细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: D
6、iabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6,100806040200,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21%结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,病人教育饮食控制锻炼,二甲双胍噻唑烷二酮,磺脲类,胰
7、岛素,OGTT时平均胰岛素水平(mU/l),7,6,9,8,HbA1 (%),10,单一口服降糖药治疗,饮食和锻炼,口服降糖药 联合治疗,口服降糖药+ 基础胰岛素,单一口服降糖药治疗剂量递增,糖尿病病程,口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射,传统的阶梯递序方案导致治疗时机的延迟,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.,10年,胰岛素世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物,胰岛素最传统最有临床经验和最有效的降糖药物,临床上习惯将胰岛素作为最终的治疗措施这实际上是放弃了控制血糖最有效的武器,胰岛素的尴尬与无奈,尽早启动胰岛素治疗的必要性,血糖达标的需要 - 最有
8、临床经验的降糖药物 - 最有效的降糖药物 - 长期口服降糖药物治疗的血糖达标率不理想保护细胞的需要 -细胞功能缺陷是DM发生、发展的关键 - 减轻负荷、减少凋亡、恢复其功能 - 国人细胞更“脆弱”，更需要保护,主要内容,糖尿病的危害及胰岛素治疗的必要性胰岛素知识概述胰岛素产品介绍胰岛素的临床应用,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting (1891-1941)上右：James B.Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),历史上第一位接受胰岛
9、素注射的患者Leonard Thompson,14岁的男孩，处于死亡边缘血糖500mg/dl（27.8mmol/L）,排尿3-5升/d,热量450Kcal/d,大量糖尿1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁,Ted Ryder-首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,90岁的1型糖尿病患者Gladis Dull：“1924年我开始应用胰岛素，80多年来从未错过一次注射。”,胰岛素进入临床,胰岛素的发现改变了糖尿病患者的命运也改变了糖尿病学史,美国著名糖尿病学家Elli
10、ott Joslin曾写下这样一段话:1897年,1个被诊断为糖尿病的10岁男孩的平均生存期是1.3年,30岁和50岁的糖尿病患者生存期分别是4.1年和8年。而到了1945年, 10岁、30岁和50岁诊断糖尿病的患者却可继续生活45年、30.5年和15.9年。,胰岛素的结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制糖原
11、分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,胰岛素分泌和代谢,基础状态: 血糖70-110mg/dl（3.9-6.1 mmol/l) 分泌1u/1h高血糖时: 分泌5u/1h低血糖时: 血糖30mg/dl（1.6 mmol/l): 停止分泌半衰期: 内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min清除: 主要在肝脏和肾脏清除 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清 除率比约为6:3:2,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的
12、缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,药用胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物： 诺和锐 短效胰岛素 可溶性胰岛素: 诺和灵 R 中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素， NPH：诺和灵 N 长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : 诺和平,药用胰岛素按来源分类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素（如诺和灵、优泌林、甘舒霖）半生物合成人胰岛素人胰島素 胰岛素类似物（如诺和锐、优泌乐、来得时）,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）,物种、纯度、PH值可影响药用胰
13、岛素抗体的形成,胰岛素治疗的里程碑,动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物,抗原性,更符合生理的胰岛素分泌模式,主要内容,糖尿病的危害及胰岛素治疗的必要性胰岛素知识概述胰岛素产品介绍胰岛素的临床应用,短效人胰岛素,中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴特充、笔芯、瓶装,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时,中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：0
14、.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类,短效诺和灵R 黄色,中效诺和灵N 绿色,预混诺和灵30R 红棕色,预混诺和灵50R 灰色,诺和锐胰岛素类似物系列,诺和锐 门冬胰岛素 NovoRapid,胰岛素类似物（诺和锐）Insulin Aspart的特性,独特的人胰岛素类似物使用基因技术重组而成B28位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨酸 (Asp)所替代，减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速可以安全有效地应
15、用于CSII,Pro,-Asp,诺和锐,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的 降低HbA1c 的效果 低血糖发生较少 更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效,预混速效胰岛素类似物诺和锐30,含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为人胰岛素30R的替代产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30
16、,更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结晶门冬胰岛素,诺和锐 30,注射部位-皮下,腹部- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢* 注意经常更换注射部位,注射部位的反应,动物胰岛素注射后的反应,注射角度诺和针30G8mm,儿童和消瘦成年人,正常体重成年人,肥胖成年人,45 角腹部或大腿捏起皮摺,90 角腹部或大腿捏起皮摺,90 角大腿: 捏起皮摺腹部: 不需捏皮摺,主要内容,糖尿病的危害及胰岛素治疗的必要性胰岛素知识概述胰岛素产品介绍胰岛素的临床应用,胰岛素使用适应证,1型糖尿病 2型糖尿病口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病
17、 (如结核病)肝肾功能异常 妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠） 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）,立即启动胰岛素治疗的指征,空腹血糖水平大于13.9mmol/L随机血糖大于16.5mmol/LHbAlc大于10%存在酮症或酮症酸中毒有口渴、多尿、体重下降的症状,武晓泓，刘超. 中国实用内科杂志，2007，27（15）：1174.,胰岛素治疗目的,缓解高血糖引起的症状 预防大血管和微血管并发症 防治严重代谢紊乱 改善生活质量，延长寿命,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应,常用胰岛素制剂和作用特点
18、,常用胰岛素起始治疗方法,一天一次注射法: 睡前中效胰岛素 长效胰岛素类似物（睡前或清晨） 每日一次预混胰岛素或预混胰岛素类似物（最大一餐前）每日两次注射法：预混胰岛素30/70 bid; 预混胰岛素类似物25/30/50 bid 每日三次注射法：预混胰岛素类似物tid每日四次注射法：基础3餐时胰岛素持续皮下胰岛素输注（CSII）,胰岛素初始剂量的确定与分配原则,一般从每日18-24 单位开始三餐前剂量分配 早餐前晚餐前午餐前睡前NPH起始剂量4-8单位或空腹血糖数（mmol/L）或体重（kg）10或0.1-0.2u/kg体重睡前剂量占全日总剂量20%以内，一般不超过20单位开始胰岛素治疗时宜
19、用短效胰岛素，初始剂量宜小根据具体病情估计，做到个体化,1型糖尿病胰岛素治疗,高度个体化开始时胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天每3-4天调整2-4单位,直到血糖控制滿意,1型糖尿病胰岛素治疗,注意:1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2. 注意夜间低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量6. 进食少，适当减少胰岛素量, 避免低血糖7. 应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素,1型糖尿病胰岛素治疗方案(一),基础餐前加強疗法,每日注射4次,诺和灵 R或诺和锐 20-45% 早餐前3
20、0分钟诺和灵 R或诺和锐 20-30% 午餐前30分钟诺和灵 R或诺和锐 20-30% 晚餐前30分钟诺和灵 N 20-30% 睡前注射,每天总剂量减去诺和灵N量作为100%来分配早餐前、午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数,预混型胰岛素类似物（诺和锐 30特充 ）每日注射两次或三次预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵 50R每日注射两次,1型糖尿病胰岛素治疗方案(二),诺和锐30特充=1/2日剂量 早餐前010分钟注射 诺和锐30特充=1/2日剂量 晚餐前010分钟注射 诺和灵 30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分 诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分,2型糖尿病胰岛素治疗
21、适应证,饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对 -细胞的毒性作用,在2型糖尿病的治疗中胰岛素与口服制剂的联合应用补充治疗,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPH ，FPG满意后白天餐后血糖可以明显
22、改善早餐前 NPH 联合口服降糖药改善晚餐后血糖每日2次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂,口服降糖药加睡前基础胰岛素使用,Basal +口服药 NPH 睡前70/30 晚餐前Glargine 睡前根据空腹血糖调节剂量 - FBG 6 - 8 mmol/l 增加2 U - FBG 8 -10 mmol/l 增加4 U - FBG 10 mmol/l增加6 U目标血糖 6 mmol/l,口服降糖药联合睡前NPH,起始剂量NPH 68单位每34天 增加 12 单位FPG控制在 80110mg/dl如果FPG正常，晚餐后血糖仍高， 早餐前使用NPH,NPH长效胰岛素类似物用量估计 空腹平均血糖（mmol
23、/L) 0.1-0.2u/kg体重,型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗 指 南（一）- 继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变 - 从早餐前或晚餐前0.1 - 0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵N)或长效胰岛素类似物开始,2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗 指 南（二）,- 继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变,- 从早餐前或晚餐前0.1 - 0.2单位/公斤体重预混胰岛素(如诺和 灵30R或50R)或预混胰岛素类似物如(诺和锐30)开始,2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗 指 南 （三）如果必要的话， 每3-4天增加剂量2-4单位如果为了维持良好
24、的血糖控制，即空腹血糖小于6.1mmol/L，餐后2小时血糖小于8.0mmol/L所需要的胰 岛素日剂量大于30-36单位，考虑停止使用口服降糖药 物治疗，采用胰岛素替代治疗,胰岛素替代治疗,胰岛素替代治疗,理由口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症,替代治疗停用口服降糖药物，改为胰岛素替代: 两次注射法 早晚餐前诺和锐30或预混胰岛素（30R或50R） 三次注射法 三餐前诺和锐30 R，R，R+N或R+长效胰岛素类似物 诺和锐,诺和锐,诺和锐N或诺和锐长效胰岛素类似物 四次注射法 R
25、,R,R,N或长效胰岛素类似物 诺和锐,诺和锐,诺和锐,N或长效胰岛素类似物基础胰岛素作用抑制餐前、夜间的肝糖产生抑制脂肪分解、酮体产生,胰岛素用量估计,1型糖尿病 0.5-1 U/ kg / 日2型糖尿病 1.0 U/ kg / 日,停止口服降糖药物治疗 从早餐前或晚餐前0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵N )或者预混胰岛素(诺和灵30R或50R)开始，直至最大剂量20单位 如果必要的话，每3-4天增加剂量2-6单位,2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 替 代 治 疗 指 南（一）,如果所需要的胰岛素日剂量大于30-40单位，考虑将全天胰岛 素分两次注射，全天总剂量的2/3在早餐前注
26、射；全天总剂量的1/3 在晚餐前或者睡前进行注射,2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 替 代 治 疗 指 南（二）,基础餐前加強疗法,每日注射4次：即R R R N或长效胰岛素类似物，诺和锐 诺和锐 诺和锐 N或长效胰岛素类似物,诺和灵 R 20-45%早餐前30分钟；诺和灵 R 20-30% 午餐前30分钟；诺和灵 R 20-30%晚餐前30分钟；诺和灵 N 20-30% 睡前注射,如果餐后血糖水平太高，加用短效胰岛素或速效胰岛素,2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 替 代 治 疗 指 南（三）,胰岛素替代治疗的注意点（一）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多联合使用基础胰岛素给药及
27、针对餐后高血糖的胰岛素给药基础胰岛素设定：NPH：起效时间1.5小时，达峰时间4-12小时，持续时间24小时NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,胰岛素替代治疗的注意点（二）,替代治疗要求：餐前设定 基础铺垫好，餐前R不应过大替代治疗的胰岛素日剂量： 应在生理剂量范围。 过低，不利于血糖控制 过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,点 评,在糖尿病早期，细胞功能损害是可逆的，因此要保护细胞功能、延缓细胞的衰竭，必须尽早严格控制血糖。对于较重的初诊2型糖尿病患者，治疗初期应用胰岛素治疗，尽快稳定和控制血糖，减少葡萄糖的毒性作用，还可以使细胞充分修整，有利其修复，从而改善细胞功能，对于今后长期改善血糖控制有着重要的意义。,过去认为胰岛素治疗是长期口服药物联合治疗失败后的最终手段，但现在我们应该意识到，早期使用胰岛素治疗是糖尿病患者的最佳选择。,2型糖尿病胰岛素治疗的障碍顾虑 解释,成瘾、或撤不掉使糖尿病变成依赖型,胰岛素是体内的一种正常物质，应用胰岛素仅是补充或替代胰岛素的不足。糖尿病属于依赖型或不依赖型是开始得病就决定了的。,感谢各位光临谢谢,
