1、,NCCN非小细胞肺癌指南更新,David S. Ettinger, MDThe Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins,讨论部分根据流程图更新。,地诺单抗作为骨转移的治疗选择。,Version 1.2011PREV-1 第一条肺癌病例比例“90%”修订为“85%90%” 新增第二条长期吸烟容易导致第二原发癌、治疗 并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质 量降低和生存期缩短。NSCL-1 基线评估“建议戒烟”选项修订为“戒烟劝告、辅导 和用药” (NSCL-12随诊所述也做了此修订)。 新增脚注“c”：T3,
2、 N0指肿瘤7 cm或伴卫星结节 (NSLC-2所述也做了此修订)。 新增脚注“e”：对胸腔 (心包) 积液细胞病理学检测进 行说明。NSCL-2 新增推荐脑MRI检查适用于IB期肺癌，为2B类推荐。NSCL-3 淋巴结采样注明为“系统性”。 IA期，切缘阳性辅助治疗中将化放疗方案删除。 IB/IIA期，切缘阳性再次手术切除列为“首选”， 化放疗+化疗改为放疗+化疗。,NSCL-3 IIA/IIB期,切缘阴性不良因素不再作为辅助治疗的 划分依据。辅助治疗中删除了“化放疗 (3类) + 化疗”序贯方案，新增“放疗”并作为3类推荐。 新增脚注“i”：增加“肺神经内分泌瘤”作为高危因素，“肿瘤靠近切
3、缘”不再作为高危因素。 新增脚注“l”：评估是否需辅助化疗时肿瘤增大应为重 要评估变量。NSCL-4 新增推荐EUBS检查。NSCL-5 肺上沟瘤 (T4侵犯心脏等，N01)，不可切除 根治性同步化放疗之后新增辅助化疗 新增脚注“r”: “若初始同步化放疗中未使用足量化疗” (NSCL-8、9、10所述也做了此修订)。 删除脚注：有时很难区分T3和T4期肺上沟瘤。,Version 1.2011NSCL-6和NSCL-8 分散的一个或多个肺结节，原发肿瘤的同一肺叶或同侧肺新增注明了相应的T和N分期。 “分散的一个或多个肺结节，对侧肺” 修订为：“IV期 (N0,M1a)：对侧肺 (孤立性肺结节)
4、”。 删除了胸腔积液，因为将在NSCL-10中做阐述。NSCL-7 T13, N01：开胸手术改为“手术”。淋巴结取样注明为“系 统性”。NSCL-8 IIIA期 (T4, N01)，不可切除化放疗之后的化疗由3类推 荐修订为2A类推荐。NSCL-9 “巩固化疗”删除了“巩固”一词，修订为“化疗”，并由2B类推荐改为2A类推荐。NSCL-10 新增注明了相应T和N分期。 “巩固化疗”删除了“巩固”一词，修订为“化疗”，并由2B类推荐改为2A类推荐。NSCL-11 脑转移“脑转移瘤切除+全脑放疗 (1类) 立体定向放射 外科 (2B类) ”修订为“脑转移瘤切除，序贯全脑放疗 (1类) 或立 体定
5、向放射外科（SRS）”。,NSCL-11 肾上腺转移局部治疗由原来的3类推荐修订为2B类推 荐。NSCL-12 局部复发，上腔静脉阻塞新增“同步化放疗”作为可选 方案 (如未曾进行过)。NSCL-13 复发或转移患者全身治疗的评估流程修订为首先明确组织 学亚型，然后根据组织学亚型推荐EGFR检测。 EGFR检测对于以下肺癌组织学类型为1类推荐：腺癌、大 细胞癌和NSCLC NOS。 对鳞癌不推荐EGFR检测。 本页现为对EGFR突变阳性的腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS和鳞癌的一线全身治疗。,Version 1.2011NSCL-13 新增脚注“w”：“对于鳞状细胞癌患者，观察到的EGFR突
6、 变发生率为2.7%，并可确定实际发生率低于3.6%。这一 发生率不值得对所有肿瘤标本常规检测。Forbes SA, Bharma G, Bamford S, et al. The catalogue of somatic mutations in cancer (COSMIS). Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10: unit 10.11.” 新增脚注“y”：注明厄洛替尼适用于体力状态评分04的 患者。 增脚注 “z”：在吉非替尼上市地区，可以吉非替尼代替厄 洛替尼 (NSCL-16所述也做了此修订)。NSCL-14 本页现为对EGFR突变阴性或未知的
7、腺癌、大细胞癌和 NSCLC NOS的一线全身治疗。 删除了化疗1周期后的肿瘤反应评估。 培美曲塞换药维持由2B类改为2A类。,NSCL-15 本页现为对鳞状细胞癌的一线全身治疗。 删除了化疗1周期后的肿瘤反应评估。NSCL-16 体力状态评分02新增贝伐珠单抗作为含铂两药方案的可 选联合用药，适用于一线治疗中用过厄洛替尼的腺癌患者。NSCL-A 3-2分子学诊断研究： “EGFR和K-ras”评估项中新增第57条。 新增EML4-ALK评估项。NSCL-B 4-1 第二条：增加了“高危患者考虑行立体定向放疗时，建议由包含肿瘤放射医生的多学科团队进行综合评估”。NSCL-B 4-2至NSCL-
8、B 4-4 新增页面，阐述IIIA期 (N2) 肺癌外科治疗中存在的争议。,Version 1.2011NSCL-C 放射治疗原则有多处修订，详见内页。NSCL-C 7-5 表2标题由“常规分割放疗的推荐剂量”修订为“常规分割放疗的常用剂量”。NSCL-C 7-6 表4标题由“肺部肿瘤SBRT方案和适应证” 修订为“常用SBRT方案”。NSCL-E 删除了多西他赛巩固方案。 修改脚注“*”：“随机研究资料支持”修订为“研究资料支持”。,I、IIA、IIB及IIIA 期 (T3N1)NSCLC的治疗,临床分期,治疗前评估,IA期(周围型T1ab, N0),IB期 (周围型T2a, N0)I期 (
9、中央型T1abT2a, N0)II期 (T1ab2ab, N1; T2b, N0)IIB期 (T3, N0),肺功能检查 (如尚未检查) 纤维支气管镜 (首选术 中进行) 纵隔镜 (2B类) 如合适，行支气管内镜 超声 (EBUS)(2B类) PET/CT扫描,肺功能检查 (如尚未检查) 纤维支气管镜 纵隔镜 如合适，行支气管内镜 超声(EBUS)(2B类) PET/CT扫描 脑MRI 限II期、IB期 (2B类),纵隔淋巴结阴性,纵隔淋巴结阳性,可以手术,因医学原因，不能手术,见IIIA期或IIIB期,根治性放疗 (见NSCL-C),手术探查、切除和纵隔淋巴结清扫或系统性淋巴结采样,IA期(
10、T1ab, N0),IB期 (T2a, N0);IIA期 (T2b, N0),切缘阴性 (R0),切缘阳性(R1，R2),术中发现,辅助治疗,观察,再次手术切除 (首选)或放疗 (2B类),观察或化疗 (2B类)(用于高危患者),切缘阴性 (R0),切缘阳性(R1，R2),再次手术切除 (首选) 化疗或放疗+化疗,切缘阴性 (R0),切缘阳性(R1，R2),切缘阴性 (R0),切缘阳性(R1，R2),术中发现,辅助治疗,IIA期(T1abT2a, N1);IIB期(T3, N0; T2b, N1),IIIA期(T13, N2),化疗 (1类)放疗 (放疗为3类),再次手术切除 + 化疗或化放疗
11、 + 化疗,化疗 (1类) + 放疗,化放疗 + 化疗,*有显著统计学意义；4年；7年: 45% vs 37%；NR=未报告；NRe=未达到。,可切除NSCLC的辅助化疗,组间试验化疗 + 贝伐珠单抗辅助治疗完全切除的IB期 ( 4 cm) IIIA期NSCLC,分层因素化疗方案长春瑞滨/顺铂；多西他赛/顺铂吉西他滨/顺铂；培美曲塞/顺铂分期IB期vs II期vs IIIA 期 (N2)vs IIIA期 (T3N1)组织学类型鳞癌vs 其他类型性别男性 vs 女性,单纯化疗 x 4周期,化疗+ 贝伐珠单抗x 4周期 (继续贝伐珠单抗治疗达1年),研究启动时间: 2007年6月预计入组人数: 1
12、500至 2010-2-7入组人数: 584研究结束时间: 2013年负责人: H. Wakelee, M.D.,什么是 “可切除”?,可切除性完全由外科医生主观判定!,Nael Martini 7th IASLC WLCC,外科治疗原则手术在IIIA期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用 我们向NCCN成员机构发放了一份关于他们如何治疗N2疾病的调查问卷。* 在此报道他们的反馈结果，以便为读者在处理这一临床难题时提供一些操作模式的思路。a) 只有一站N2淋巴结侵犯且小于3 cm时将考虑手术治疗：(90.5%)。b) 超过一站N2淋巴结侵犯且没有淋巴结大于3 cm时将考虑手术治疗：(47.6%
13、)。c) 在初步评估纵隔时使用EBUS (+/- EUS)：(80%)。d) 新辅助化疗后，为在手术前最后做决定使用病理评估：(40.5%)。e) 当患者在初步评估后需要行肺切除时考虑新辅助治疗：(54.8%)。,外科治疗原则手术在IIIA期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用 手术在病理N2期患者中的作用仍具有争议。这群患者具有异质性。一方面，有的患者术前评估时纵隔阴性，开胸手术时只有一站淋巴结受侵。另一方面，有的患者有多个大于3 cm的淋巴结侵犯。大多数人都认为第一类患者可手术，但对后一类患者，大多数人推荐化放疗而非手术治疗。本段的目的是根据NCCN指南专家组成员对现有证据的回顾，综述对I
14、IIA期 (N2) 非小细胞肺癌患者治疗中的观念。专家组发现有两项评估手术在这类人群中作用的随机研究，但都没有显示手术在这类患者中的总生存优势。尽管如此，我们认为这些研究都没有对伴随N2患者异质性而存在的差异以及手术在特定临床情况下的益处进行充分评估。,外科治疗原则手术在IIIA期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用 由于纵隔淋巴结转移对预后以及治疗决策的制定具有重要影响，N2期疾病的诊断需要在治疗 前严格由放射科医生和有创分期方法决定 (NSCL-1、NSCL-2和NSCL-6)。 在肺切除手术中发现隐匿性N2阳性的患者应该按照既定方案行肺切除，并行正规纵隔淋巴结清 扫。 对N2淋巴结阳性的
15、患者是否需要手术治疗应在进行任何治疗前由多学科小组决定，小组应包括 经过资质认证的、大部分时间从事胸外科肿瘤治疗的胸外科医生。 N2淋巴结阳性的存在极大地增加了N3淋巴结阳性的可能。对纵隔淋巴结的病理评估应包括隆突 下淋巴结以及对侧淋巴结。EBUS +/- EUS为纵隔病理分期提供了技术补充，但不能代替纵隔 镜。即使使用了这些方法，在最终治疗决策制定前还需要对侵犯的站数进行足够的评估，对对侧 淋巴结是否侵犯进行活检和记录。 患者单个淋巴结小于3 cm可以考虑多学科治疗，包括手术切除。 纵隔阴性的患者新辅助治疗后预后更佳。 新辅助治疗后影像学方法在纵隔评估中的阳性或阴性预测值均很低。与首次纵隔镜
16、相比，可行的 再次纵隔镜在技术上更困难，准确性也更低。一种可行的方法是在治疗前评估中使用EBUS (+/- EUS)，将纵隔镜保留至新辅助治疗后重新行淋巴结分期时使用。,外科治疗原则手术在IIIA期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用 新辅助化放疗在50%的NCCN机构中使用，另外50%使用新辅助化疗。考虑到放疗如未术前使 用则在术后也会使用，两种方法的总生存期相似。接受新辅助化放疗的患者病理完全缓解率以 及纵隔淋巴结阴性率更高。但其代价是急性毒性反应发生率更高，成本也有增加。 当新辅助化放疗的使用剂量低于标准根治性治疗剂量时，应尽量缩短放疗与外科评估之间的时 间差，时间差不能超过1周。如果不
17、能及时进行外科评估，则不应该进行新辅助化放疗。在个 别患者中，在得到胸外科医生认可的情况下，另一个可选方案是在重新评估和考虑手术前完成 新辅助化放疗。 一项大型多中心临床试验数据显示新辅助化放疗后肺切除的死亡率和并发症发生率均非常高。 但单用新辅助化疗是否也会造成同样的结果还不清楚。另外，很多研究小组都对这一协作组的 研究结果提出疑问，他们的单中心研究显示诱导治疗后的肺切除是安全的。,IIIA (N2) 期NSCLC “可切除”病灶手术,不可切除的III期 NSCLC的治疗选择,纵隔活检结果,初始治疗,辅助治疗,T12,T3 (7 cm)N2阳性,脑MRI PET/CT扫描 (如先前未进行过)
18、,无远处转移,有远处转移,根治性同步化放疗 (1类)或诱导化疗 放疗,见远处转移的初始治疗,无进展,进展,局部,全身,手术 化疗 (2B类) 放疗(如尚未进行过),放疗(如尚未进行过)化疗,见远处转移的初始治疗,化放疗方案,同步化放疗方案*,顺铂 50 mg/m2，d1、8、29、36依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933同期胸部放疗 (首选),顺铂 100 mg/m2，d1、29长春花碱 5 mg/m2，每周1次5同期胸部放疗 (首选),紫杉醇 4550 mg/m2，输注1小时，每周1次卡铂 AUC=2 mg/(ml min), 输注半小时, 每周1次同期胸部放疗 (2B类),*研究资
19、料支持含顺铂的方案优于含卡铂的方案，并且顺铂应予全量。含卡铂的方案尚待研究。,序贯化放疗方,顺铂 100 mg/m2，d1、29长春花碱 5 mg/m2，每周1次5，即d1、8、15、22、29, 序贯放疗,紫杉醇 200 mg/m2, 输注3小时, 每3周1次, 2个周期卡铂 AUC=6 mg/(ml min)，2个周期序贯胸部放疗,化放疗方案,顺铂 50 mg/m2，d1、8、29、36依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933同期胸部放疗, 化放疗后再序贯2个周期的顺铂50 mg/m2和依托泊苷50 mg/m2 (2B类),紫杉醇 4550 mg/m2，每周1次卡铂 AUC=2 mg/
20、(ml min)，同期胸部放疗序贯2个周期的紫杉醇200 mg/m2和卡铂 AUC=6 mg/(ml min) (2B类),同步化放疗序贯化疗,序贯化放疗和同步化放疗的生存比较,P 0.05 (Kruskal-Wallis检验),序贯,同步,中位生存,序贯化放疗和同步化放疗的早期毒性比较,序贯,同步,食管炎 (3/4级),转移性NSCLC的治疗,复发或转移的治疗,确定组织学亚型,腺癌 大细胞癌 NSCLC NOS,鳞状细胞癌,EGFR突变检测 (1类),EGFR突变阴性或未知,EGFR突变阳性,一线治疗前发现EGFR突变,化疗期间发现EGFR突变,见一线治疗 (NSCL-14),厄洛替尼,厄洛
21、替尼联合原化疗方案或换药维持治疗：厄洛替尼,不推荐EGFR突变检测,见一线治疗 (NSCL-15),IPASS (易瑞沙泛亚洲研究)：研究设计,*从不吸烟者, 一生中吸烟100支; 轻度吸烟者, 戒烟15年，每年吸烟 10包; 吉非替尼治疗后进展的患者最多接受卡铂/紫杉醇化疗6周期 PS,体力状态; EGFR, 表皮生长因子受体,患者未接受过化疗年龄18岁 腺癌 组织学类型从不吸烟或者轻度吸烟者*预期寿命12 周PS评分 02可测量的 IIIB / IV期NSCLC,Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947,意向治疗人群的无疾病进展生存期,与卡铂 /紫杉醇相比，
22、吉非替尼在PFS上有优势,协变量的初步Cox分析HR 1 提示， 吉非替尼的进展风险较低,Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947,0,4,8,12,16,20,24,随机分组后间隔时间 (月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS率,吉非替尼 EGFR突变阳性 (N=132)吉非替尼 EGFR突变阴性 (N=91)卡铂/紫杉醇EGFR突变阳性 (N=129)卡铂/紫杉醇EGFR突变阴性 (N=85),HR 1提示, 突变阳性组的进展风险低于突变阴性组,IPASS：基于EGFR突变状态的PFS,吉非替尼, HR=0.19; P0.0001卡铂/
23、紫杉醇, HR=0.78; P=0.1103,Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947,IPASS：有效率,RECIST=实体瘤疗效反应评价标准,从不吸烟或者轻度吸烟者* 腺癌, PS 02IIIB期 或者IV期未化疗过 NSCLCN=1217,随机,吉非替尼 (250 mg/d)进展后给予卡铂/紫杉醇化疗,卡铂 (AUC 5 or 6)+紫杉醇(200 mg/m2)每3周重复，最多化疗6周期,Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947,腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS：EGFR突变阴性或未知,一线治疗,肿瘤反应评估,体力状态评分
24、01,体力状态评分2,体力状态评分34,肿瘤反应评估,或贝伐珠单抗+化疗 (如符合治疗标准)或顺铂/培美曲塞 (1类)(如符合治疗标准)或西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂 (2B类),化疗 (1类),西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂 (2B类)或化疗,仅给予最佳支持治疗 (见NCCN姑息治疗指南),腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS：EGFR突变阴性或未知,肿瘤反应评估,维持治疗,肿瘤反应评估,肿瘤进展,肿瘤反应评估,见二线治疗 (NSCL-16),肿瘤缓解或疾病稳定,原方案治疗共46周期,肿瘤进展,肿瘤缓解或疾病稳定,继续原方案治疗至疾病进展或继续维持治疗贝伐珠单抗 (1类) 或西妥昔单抗 (1类) 或
25、培美曲塞 (2B类)或换药维持治疗或培美曲塞或厄洛替尼 (2B类) 或多西他赛 (3类)或观察,晚期NSCLC的治疗标准,以铂类为基础的双药化疗可改善体力状态良好的晚期 NSCLC患者的生存期和生活质量化疗(单药或者双药) 优于最佳支持治疗双药化疗方案优于单药方案 三药化疗方案不比双药方案更有效第三代药物优于传统方案体力状态良好的老年患者可以安全地接受治疗体力状态评分为2的患者化疗疗效一般,Lilenbaum RC, et al. J Clin Oncol. 2005;23(1):190-196,在晚期NSCLC患者中比较吉西他滨/顺铂和培美曲塞/顺铂的III期研究,药物: 顺铂 75 mg/
26、m2 d1 联合吉西他滨1250 mg/m2 d1,8或培美曲塞500 mg/m2 d1 q3w x 2结果培美曲塞/顺铂 吉西他滨/顺铂HR患者数 862 863中位生存期 (月)10.310.30.94(847) 腺癌12.610.9(153) 大细胞癌 10.4 6.9(473) 鳞癌 9.410.81.23,0.81,Scagliotti G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):35433551.,在晚期NSCLC患者中比较吉西他滨/顺铂和培美曲塞/顺铂的III期研究,毒性反应 (3/4级) (%)培美曲塞/顺铂 吉西他滨/顺铂 HR中性粒细胞减少 15
27、.1 26.7 0.001贫血5.6 9.9 0.001血小板减少4.1 12.7 0.001发热性中性粒细胞减少1.3 3.7 0.002脱发 (各种级别)11.9 21.4 0.001恶心7.2 3.9 0.004,Scagliotti G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):35433551.,贝伐珠单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期试验：ECOG 4599N=855 (符合入组条件),(PC)紫杉醇200 mg/m2卡铂AUC = 6(每3周) x 6 周期,(PCB)PC x 6 周期+贝伐珠单抗 (15 mg/kg 每3周) 直至疾病进展,纳入标准:
28、非鳞状细胞癌无咯血无中枢神经系统转移,不允许换用贝伐珠单抗,分层因素: 放疗 vs 未放疗 IIIB 期或 IV期 vs复发 体重减轻 5% vs 5% 可测量vs 不可测量,Sandler A, et al. New Engl J Med 2006;355(24):2542-2550,卡铂/紫杉醇+/- 贝伐珠单抗：关键的临床结果,有效率: 卡铂/紫杉醇15% vs 卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗35%,HR=风险比; OS=总生存; PFS=无疾病进展生存,0,6,12,18,24,30,36,0,20,40,60,80,100,月,P=0.003; HR=0.79 中位 OS: 12.3 个
29、月 vs 10.3 个月1年OS: 51% vs 44%2年OS: 23% vs 15%,存活患者 (%),总生存,0,20,40,60,80,100,无疾病进展生存率 (%),0,6,12,18,24,30,36,月,P0.001; HR=0.66 中位PFS: 6.2 个月vs 4.5 个月6个月 PFS: 55% vs 33%1年 PFS: 15% vs 6%,无疾病进展生存,卡铂/紫杉醇l,卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗,卡铂/紫杉醇,卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗,Sandler A, et al. New Engl J Med. 2006;355(24):2542-2550.,35级非血液
30、学毒性反应,Sandler A, et al. New Engl J Med 2006;355(24):2542-2550,AVAiL：研究设计,PD,PD,PD,贝伐珠单抗,贝伐珠单抗,2,2,1,1,安慰剂 7.5 + CG,贝伐珠单抗15 mg/kg + CG,贝伐珠单抗7.5 mg/kg + CG,安慰剂 15 + CG,初治的IIIb/IV 期或者复发的非鳞癌 NSCLC,随 机,分层因素 ：肿瘤分期、ECOG PS评分、区域、性别,Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27(8):1227-1234.,顺铂/吉西他滨 贝伐珠单抗治疗晚期 NSCLC：AV
31、AiL 试验结果,Manegold. ASCO. 2007 (abstr LBA7514).,C=顺铂; G=吉西他滨.,鳞状细胞癌,一线治疗,肿瘤反应评估,体力状态评分02,体力状态评分34,肿瘤反应评估,化疗 (对于PS 01为1类)或西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂 (2B类),给予最佳支持治疗见NCCN姑息治疗指南,晚期NSCLCEGFR IHC 1 +之前无治疗之前无脑转移N=1688,顺铂 80 mg/m2 d 1长春瑞滨 25 mg/m2 d1 & 8C225 400 mg/m2 x 1 250 mg/m2/每周,顺铂 80 mg/m2 d 1长春瑞滨 25 mg/m2 d1 & 8每
32、 3 周1 周期,FLEX：研究设计,主要研究终点 ;OS次要研究终点;PFS, RR,DC,安全性.,随机,分层ECOG PS: 0/1 vs 2分期: IIIB (wet) vs IV,N=1125,Pirker R, et al. Lancet 2009;373(9674):1525-1531,鳞状细胞癌,肿瘤反应评估,肿瘤反应评估,维持治疗,肿瘤进展,肿瘤反应评估,见二线治疗 (NSCL-16),肿瘤进展,肿瘤缓解或疾病稳定,原方案治疗共46周期,肿瘤缓解或疾病稳定,继续原方案治疗至疾病进展或继续维持治疗西妥昔单抗 (1类) 或换药维持治疗厄洛替尼 (2B类) 或多西他赛 (3类)或观
33、察,继续铂类为基础的一线治疗?,序贯治疗：培美曲塞 vs 安慰剂,IIIB/IV期 NSCLCPS评分 01既往吉西他滨+多西他赛，或者紫杉醇 + 顺铂或卡铂方案化疗4 周期达到 CR, PR或SD随机因素: 性别体力状态分期肿瘤对诱导化疗的最佳反应非铂类诱导药物 脑转移,培美曲塞 500 mg/m2 (d1,q21d) + 最佳支持治疗 (N=441)*,主要终点 = PFS,安慰剂 (d1, q21d) + 最佳支持治疗 (N=222)*,*B12、叶酸和地塞米松在两组都使用,2:1 随机,双盲, 安慰剂对照, 多中心, III期试验,Belani CP, et al. Proc. J C
34、lin Oncol . 2009;27(18s):abstr CRA8000.,24% 截尾,HR=0.599 (95% CI: 0.490.73)P 0.00001,时间 (月),无疾病进展率,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,培美曲塞: 4.04 个月 (95% CI: 3.064.44),安慰剂: 1.97 个月 (95% CI: 1.542.76),无疾病进展生存 (N=581),Belani CP, et al. Proc J Clin Oncol 2009;27(18s):abstr CRA8000.,基于组织学类型的总生存,非鳞癌 (n=481)
35、,鳞癌 (n=182),HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002,HR=1.07 (95% CI: 0.49- 1.73) P =0.678,生存率,时间 (月),时间 (月),Belani CP, et al. Proc J Clin Oncol 2009;27(18s):abstr CRA8000.,生存率,主要研究终点：OS合格患者IIIB/IV期，可使用BevNSCLCPS 评分01先行4 周期的卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗 (1236), 达到 CR,PR, SD (864)随机因素:性别PS评分分期肿瘤对诱导治疗的最佳反应,ECOG 5508 III期
36、研究设计 Bev. vs Pem. vs Bev. + Pem维持方案,随机,培美曲塞 500 mg/m2 (每21天),贝伐珠单抗 15 mg/kg (每21天),培美曲塞 500 mg/m2 (每21天)贝伐珠单抗15 mg/kg (每21天),共 1236 例患者， 864例随机分组 (288/组),*B12、叶酸和地塞米松在培美曲塞组使用,随机,培美曲塞 500 mg/m2, 第 1天卡铂 AUC=6, 第1天贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第1天每 21 天 x 4 周期,紫杉醇 200 mg/m2, 第 1天卡铂 AUC=6, 第 1天贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第 1天每 2
37、1 天 x 4 周期,培美曲塞 500 mg/m2, 第 1天贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第 1天每 21 天,贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第 1天每 21 天,若达CR, PR, SD,诱导 治疗,维持 治疗,随机开放性III期研究：培美曲塞 + 卡铂 +贝伐珠单抗 序贯培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗比较 紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐珠单抗 序贯贝伐珠单抗维持治疗IIIB期或者 IV 期非鳞型非小细胞肺癌,主要研究终点OS次要研究终点ORR, TP, PFS, 毒性反应入组: 900开始日期：12/08, 预计于 01/12结束,SATURN 研究设计,1:1,未接受过化疗的晚期 NSC
38、LCn=1,949,无疾病进展n=889,铂类为基础的双药方案一线化疗4周期,安慰剂,疾病进展,厄洛替尼150 mg/d,疾病进展,Cappuzzo F, et al, 13th World Conference on Lung Health, San Francisco, 2009.,PFS：所有患者 (ITT),PFS 率,1.00.80.60.40.20,081624324048566472808896,时间 (周),HR=0.71 (0.620.82)Log-rank P0.0001,Cappuzzo F, et al, 13th World Conference on Lung He
39、alth, San Francisco, 2009.,OS*：全部患者 (ITT),0369121518212427303336,时间 (月),OS 率,1.00.80.60.40.20,厄洛替尼 (n=438) 安慰剂 (n=451),*OS 从维持治疗随机入组时算起;ITT = 意向治疗人群,HR=0.81 (0.700.95)Log-rank P=0.0088,Cappuzzo F, et al, 13th World Conference on Lung Health, San Francisco, 2009.,ATLAS 研究设计,1:1,*卡铂/紫杉醇; 顺铂/长春瑞滨; 卡铂或者
40、顺铂/吉西他滨; 卡铂或者顺铂/多西他赛.,疾病进展后揭盲,贝伐珠单抗 (15 mg/kg) +厄洛替尼 (150 mg) to PD,未接受过化疗的晚期 NSCLCN=1,160,4周期一线化疗 * + 贝伐珠单抗,无疾病进展n=768 (66%),进展后治疗,贝伐珠单抗 +安慰剂至疾病进展,主要研究终点 所有随机患者的PFS次要研究终点 总生存 安全性探索性研究终点 生物标记物分析 (IHC, FISH检测EGFR & K-Ras突变),纳入标准IIIB*/IV期 NSCLC ECOG 体力状态评分 01 分层因素 性别 吸烟史 (从未 vs 曾经/现在) ECOG体力状态(0 vs 1)
41、 化疗方案,*IIIB 期伴胸腔积液,Miller VA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:18s (suppl; abstr LBA8002).,ATLAS：无疾病进展生存 (ITT 人群, 研究者评估),0,3,6,9,12,15,18,21,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,HR=0.722 (0.592-0.881)Log-rank P=0.0012,无疾病进展生存期 (月),贝伐珠单抗 + 安慰剂 (n=373),贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 (n=370),373,142,58,27,15,6,3,0,370,178,81,43,20,6,3,1
42、,高危患者数:,贝伐珠单抗 + 安慰剂,贝伐珠单抗 + 厄洛替尼,Miller VA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:18s (suppl; abstr LBA8002),无事件人群,二线治疗,体力状态 评分02,体力状态评分34,三线治疗,肿瘤进展,多西他赛或培美曲塞或厄洛替尼,或含铂两药方案贝伐珠单抗 (如一线治疗中用过厄洛替尼且为腺癌)(2B类),体力状态 评分02,体力状态评分34,仅给予最佳支持治疗见NCCN姑息治疗指南,仅给予最佳支持治疗见NCCN姑息治疗指南,厄洛替尼,进展性疾病,肿瘤进展,体力状态 评分02,体力状态评分34,最佳支持治疗见NCCN姑
43、息治疗指南或临床试验,厄洛替尼或仅给予最佳支持治疗见NCCN姑息治疗指南,未来的肺癌“个体化用药”,基线分子学分类铂类敏感：ERCC-1吉西他滨敏感: RRM-1培美曲塞敏感: TS紫杉类、埃博霉素 : beta III 微管蛋白EGFR TKI 敏感突变状态, IHC, FISH, SISHK-rasMALDI, SELDI基因标签谱其他 例如 EML4-ALK,分子学分析可解释肺腺癌异质性，从而确定相应的靶向治疗,KRAS,肺 腺癌,待定,EGFR,BRAF,PIK3CA,HER2,EML4-ALK,AKT1,2010 年美国 219,000 例新发肺癌病例,小细胞肺癌 (13%),EGF
44、R 突变 (10%的NSCLC),KRAS 突变 (25%的腺癌),其他NSCLC,KRAS突变的 NSCLC36,000 例/年,EGFR突变的NSCLC18,000例/年,EML4-ALK NSCLC,CML,9000例,驱动突变肿瘤的每年发病率,5000 例,肺癌的EML4-ALK突变,易位导致融合基因 酪氨酸激酶受体 (间变性淋巴瘤激酶ALK 与棘皮动物微管相关蛋白4 (EML-4)融合 Soda Nature 2007发现多嵌合体致癌性激活后通过KRAS-ERK、JAK3-STAT、PI3K通路促进细胞的增殖和存活，改变细胞形态,ASCO 2010年全体会议 crizotinib 治
45、疗82例EML4-ALK 阳性的肺腺癌患者的最佳疗效,*,604020020406080100,疾病进展疾病稳定确认的部分缓解确认的完全缓解,肿瘤体积的最大变化 (%),疗效比较 厄洛替尼治疗EGFR 突变vs Crizotinib治疗EML4-ALK 易位,m,Jackman CCR 2009, Bang ASCO 2010,70% 部分缓解率,EGFR 突变,EML4-ALK 突变,70% 部分缓解率,Crizotinib 的临床试验,主要纳入标准中心实验室证实的EML4-ALK 阳性曾经接受1 种化疗(铂类为基础),N=318,PROFILE 1007试验,Crizotinib 250 mg BID(N=250),主要纳入标准中心实验室证实的 EML4-ALK阳性在A8081007研究的B组治疗后疾病进展曾经接受1种以上的化疗,
