1、糖尿病胰岛素治疗,北京协和医院 向红丁,胰岛素与糖尿病,与糖尿病及其并发症的发生和发展关系极为密切。1型糖尿病：绝对缺乏，需替代治疗。2型糖尿病：相对缺乏机体敏感性下降，需补充治疗。是治疗糖尿病最为有效的方法之一。,国外专家的评价,国外：“一个国家2型糖尿病患者使用胰岛素治疗的比例越高，说明这个国家糖尿病的治疗水平越高”。目前西方发达国家：4050，而我国则仅为10左右。,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G. Banting (1891-1941)上右：James B. Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978
2、)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),历史上首位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘。1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿。1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失。生存到27岁。,Leonard Thompson,Ted Ryder首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,胰岛素的代谢与清除,不与血浆蛋白结合，同胰岛素抗体结合而作用时间延长。肝脏的首过效应：流经肝脏的胰岛素约有4060被提取并被代谢分解,其余的胰岛素经过肝脏进入体循环。周围动脉中胰岛素的浓度约为门静脉血中浓度的1/
3、21/3。,合成量与清除率,成人合成量约50U/日。主要在肝、肾清除。 清除率：肝:肾:周围组织 = 6:3:2,胰岛素治疗目的,基本正常的代谢水平： -FBG：理想110，至少126mg/dl。 PBG：理想140，至少180mg/dl。 HbA1c：理想6.5，至少7.5%。 -四次尿糖为（-）（+）。 24小时尿糖5g。 -血脂正常，无酮症。,无糖尿病症状和体征。防止或延缓糖尿病急、慢性并发症的发生与发展。良好的体力及精神状态，正常的生长、生活、工作与寿命。,适应症,1型糖尿病（包括LADA)。口服降糖药失效的2型糖尿病，尤其是消瘦者。血糖较高的型糖尿病早期。有较重的糖尿病急性并发症者或
4、各科急症。有较重的糖尿病慢性并发症者。糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病。,胰岛素品种,按速度：短、中、预混、长效。按分子结构：猪、人、胰岛素类似物。按纯度：普通、单峰、单组分。按酸碱度：酸性、中性。,短效类,不含鱼精蛋白，皮下、肌肉、静脉用，高峰13 小时，持续 57 小时。- 普通胰岛素（RI）：猪胰岛素，酸性。- 徐州中性：单峰猪胰岛素，万苏林。- 单组分人：如诺和灵R（Novolin R）、优泌林R（Humulin R）、甘舒霖R。胰岛素类似物：如诺和锐、优泌乐。,中效类,含鱼精蛋白，二者比例为1:1,不含过剩的鱼精蛋白。皮下、肌肉用。可单独或与短效类合用，各自发挥作用。高峰 612 小时，持
5、续 1824 小时。诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N。,预混胰岛素：不同比例的RN如诺和灵 30R = 30% R + 70% N。 50R = 50% R + 50% N。 诺和锐 30 30% R + 70% N。 优泌林70/30 = 30% R + 70% N。 甘舒霖 30R = 30% R + 70% N。,预混类,长效类,鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：含过量鱼精蛋白，胰岛素：鱼精蛋白= 1 :2。能结合与PZI等量的短效胰岛素。- 皮下、肌肉用，PZI必须与短效合用。- 高峰1016小时，持续2836小时。长效胰岛素类似物：如甘精胰岛素、肉豆蔻酸胰岛素。,按结构分类,品 名 A8 A9
6、 A10 B30 人胰岛素 苏 丝 异亮 苏猪胰岛素 苏 丝 异亮 丙马胰岛素 苏 甘 异亮 丙牛胰岛素 丙 丝 缬 丙羊胰岛素 丙 甘 缬 丙,人胰岛素由猪胰岛素变构或基因工程合成（酵母或大肠杆菌）而来。与人自身胰岛素无异，抗原性低，疗效高，但价格较贵。,人胰岛素的生产过程,胰岛素类似物,结构已与天然胰岛素不同，性能高于天然胰岛素。 短效：诺和锐（Aspart）， 优泌乐（LYSPRO）。 预混：诺和锐30（预混门冬胰岛素30）， 30速效70中效门冬胰岛素预混。 长效： 甘精胰岛素：Glargine（来得时）。 肉豆蔻酸胰岛素：Detemir。,速效胰岛素类似物,胰岛素制剂均为含锌的六聚体
7、,吸收和代谢比单体胰岛素慢。胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)。采用基因技术将其替换成天门冬或赖氨酸等其他氨基酸。可使其表现出单体胰岛素的特性，与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快,作用时间短。,诺和锐与优泌乐的区别,胰岛素,诺和锐,优泌乐,B链 27 28 29 30,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,速效胰岛素类似物的优点,较低的餐后1小时和2小时血糖，获得更好的降低HbA1c 的效果。 较少发生低血糖。 更灵活的生活方式。 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的
8、控制更有效。,长效胰岛素类似物,鱼精蛋白锌胰岛素：以往长效胰岛素作用时间多难以产生稳定的基础胰岛素水平，吸收不稳定，易发生夜间低血糖及早晨和上午的高血糖。长效胰岛素类似物：通过分子内氨基酸的改变与置换，使其可溶状态的长效胰岛素，释放单体胰岛素稳定，作用时间大大延长。,来得时（甘精胰岛素）,肉豆蔻酸胰岛素（Detemir）,长效胰岛素类似物,甘精胰岛素及肉豆蔻酸胰岛素可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可与细胞胰岛素受体结合, 同时脱离白蛋白。肉豆蔻酸胰岛素也可与靶组织中的白蛋白结合，复合物半衰期延长（约14小时）。模拟基础胰岛素分泌。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。
9、,按纯度分类：胰岛素原ppm值,普通胰岛素：ppm1000，含杂质较多，抗原性强。通过离子交换和分子筛可分为a、b、c三个峰，第三峰为单峰胰岛素。单峰胰岛素：ppm为1001000，疗效及抗原性居中、如万苏林。单组分胰岛素：单峰反复层析而来，纯胰岛素超过99%，ppm10，作用增强，抗原性低，如甘舒霖、诺和灵（锐）和优泌林（乐）。,按酸碱度分类,酸性：可破坏胰岛素制剂中的胰岛素酶，利于保存。中性：要求工艺较高。,国内市场常用胰岛素制剂,分类品名 生产国分子结构纯度短效 普通 国产猪普通徐州中性 国产猪单峰 甘舒霖R国产人单阻分诺和灵R 丹麦 人单组分优泌林R 美国 人单组分诺和锐 丹麦 类似物
10、单组分优泌乐 美国类似物单组分,中效 徐州中性 国产 猪单峰 甘舒霖N国产 人单组分诺和灵N 丹麦 人单组分优泌林N 美国 人单组分预混 甘舒霖30R国产 人单组分 诺和灵30(50)R丹麦 人单组分诺和锐30 丹麦 类似物单组分 优泌林70/30美国 人单组分长效PZI国产 猪普通 来得时 类似物单组分,21世纪胰岛素制剂,单组分。中性。人胰岛素或胰岛素类似物。100U/ml。,影响用量因素,年龄：随年龄而增加，青春期用量大。年龄(岁) U/kg/日 U/日 2 0.5 210312 0.71.0 8301318 0.92.0 2860 18 1.0 40,饮食及活动量：热量高、运动量小则用
11、量大。病程长短：1型糖尿病病程很长者用量减少，低体重肾病。糖尿病肾病：胰岛素代谢及糖异生重要场所。晚期肾病患者则血糖波动很大，易发生胰岛素低血糖和/或胰岛素抵抗。,应激：感染发热时，胰岛素需要量增加 体温 37.5时，增加25% / 1。月经期：血糖波动大，用量常增。 妊娠中用量渐增，常增加 50100。 分娩后用量常剧减，以后渐增。,激素与药物,增加： 升糖激素如糖皮质激素及甲状腺素。 口服避孕药。 噻嗪类利尿药。降低： 酒精、水杨酸制剂。 口服降糖药等。,初剂量的选择,量宜小，以后根据临床调整，直至满意。1型：每日 34次短效为宜，可迅速见效，便于调整，不易发生低血糖症，血糖稳定后再减少注
12、射次数。剂量常早餐前最大，晚餐前次之，午餐前再次。如需每日4次则睡前量最小，如空腹血糖不理想，可用中效或者长效胰岛素类似物。,2型：灵活，根据血糖、并发症情况而定。可一次或两次注射，每次812U短效,或1020U中效、预混或长效胰岛素类似物，空腹血糖高晚间注射，餐后血糖高早餐前注射，亦可同1型。,胰岛素注射模式,N(G)R RR （R）R RR N(G)RRRNRN （RN）RRRPRP RP,初剂量选择方法,四次或四段尿糖： 1 个（+） 24U。 24小时尿糖： 2g 尿糖 1U。 血糖：通常每 2g升高的血糖用 1U。 用量 = 0.003（血糖值-100） 体重。原用口服降糖药剂量：
13、5U/片，总量不超过30U（6片量）。,经验法：成人初剂量每日20单位左右。可将日总剂量(0.3-0.5U/kg)除以3，午餐前减2U加到早餐前，例如18U（8、4、6）或24U（10、6、8）。,2型糖尿病改换口服降糖药指征,应激消失，血糖满意。全日胰岛素总量已减少到30u以下。空腹血浆C肽0.4nmol/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L。,剂量的调整,先调整饮食及体力活动，血糖稳定后再调胰岛素。每次的日加减总量不宜过大，一般不 超过 8U，1型患者在血糖接近满意时 对胰岛素较敏感，应更加谨慎。每次调整后，一般应观察 35 日。尿糖阴性、血糖偏低者应及时减量。,注射方法的调整,利于控制
14、血糖为主。调整注射次数：开始时应先用短效胰岛素多次注射，控制满意后，再改用或加用中效或加用长效胰岛素。,改为短效+中效：可以任意比例混合使用。常用比例为1:1左右，中效可略多。 如早12U、午8U短效可改为： 短效 + 中效为10U+10U，早餐前用。 或短效 + 中效为8U+12U，早餐前用。 亦可改为预混胰岛素制剂。,加用长效：将两次短效胰岛素之和，按长效:短效=1:24的比例改为混合胰岛素，长效不宜超过短效的1/2。 如早12U、午8U短效可改为：短效 + 长效为16U+4U、15U+5U，或为13U+7U早餐前用。使用混合胰岛素时应先抽取短效。,品种的调整,关键在于使用技巧，而不在于追
15、求高档胰岛素制剂。血糖满意者从低档改为高档胰岛素制剂时，可能需要适当减少剂量。如因为血糖控制不佳而改用高档胰岛素制剂则可等量使用。,调整注射部位,轮流使用不同部位。前臂及腹壁比臀部及股前吸收快。有硬结或脂肪萎缩处不易吸取胰岛素。,注射部位-皮下,腹部- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢* 注意经常更换注射部位,注射时间的调整,短效者一般在餐前1530 分钟注射，短效类似物餐前注射。中效如单独使用，应在餐前 3060 分注射。预混应在餐前30分注射。长效类似物一般睡前注射。对有黎明现象的患者，早餐前胰岛素 注射应早，最好不晚于早6：30。,注射器具的调整,篮芯玻璃注射器。一次性塑料注射器。无针头
16、注射器。胰岛素笔。胰岛素泵。,胰岛素泵,闭环胰岛素泵：包括血糖仪、小型计算机和胰岛素输入泵，能自动、连续地测定血糖水平，分析、处理资料，计算出所需胰岛素剂量，然后给胰岛素输入泵发出指令，以输出适量的胰岛素，有的还能同时输入葡萄糖液及其他物质。结构复杂，体积较大，移动不便，只能供床边或临床研究使用。,开环胰岛素泵：只有一个胰岛素输入泵，结构简单，体积较小，便于随身携带，甚至可埋入皮下，动力是靠电池提供。不能自动测定血糖并调节胰岛素剂量，需要医师事先决定好基础胰岛素的需要量，持续慢慢地输入体内。餐前或运动后需要改动胰岛素计量时，需按事先设计好的程序进行，或患者自行手动调整。,胰岛素泵使用剂量,基础
17、量：每小时0.41.0IU，白天较大，前半夜次之，后半夜较小。餐前剂量：4.08.0IU。,胰岛素治疗的副作用,过敏。胰岛素浮肿。皮下脂肪萎缩。低血糖症。胰岛素抗药性。肥胖。,过敏反应,局部反应：注射部位红热、刺痛、肿胀、 发泡,使用PZI时较常见。多在 34 周内自然脱敏，可用抗过敏药全身反应：极少见，如荨麻疹、紫癜、皮肤 粘膜水肿、胃肠道反应、支气管哮喘甚至 急性肺水肿、过敏性休克等。可抗过敏治疗、脱敏、改用单组分人胰岛素。,胰岛素脱敏法,如仍必需使用胰岛素，可进行胰岛素脱敏，方法是从 0.001U拟使用的胰岛素皮下注射开始，每 30 15 分钟注射一次，剂量加倍或平方，直至 1U 为止。
18、如有可能，应改用单组分人胰岛素。,胰岛素浮肿,多见于面部，亦可发生于四肢，可能与控制不佳时的低钠血症及使用胰岛素后尿量减少、钠水潴留有关。多可自行消退，少数需用利尿药。,皮下脂肪萎缩,皮下注射胰岛素后数周至数年，局部或其他部位可出现皮下脂肪硬化萎缩，持续数月至数年之久。可局部皮下注射氧气、地塞米松或单组分胰岛素处理。预防法包括更换注射部位，改用高档胰岛素制剂。,注射部位的反应,胰岛素低血糖,是胰岛素治疗最常见的并发症。低血糖症：血糖低 + 临床症状。低血糖： 血糖低，多有症状，亦可无 72mg/dL（4.0mmol/L）。低血糖反应：有症状，血糖多低，可不低。,低血糖的处理原则,及时进餐或输糖
19、，时间要足够长。必要时使用升糖药物，如胰升糖素和糖皮质激素。避免苏木杰反应造成血糖波动。调整饮食、运动和药物。,胰岛素抗药性,经典的胰岛素抗药性： 成人：超过 200U/日， 14 岁以下 2.5U/日/公斤， 持续 48小时以上者。用过胰岛素治疗者均有胰岛素抗药性。 数周或数月后可自行缓解。,胰岛素抗药性的处理原则,大胆增加胰岛素用量。使用免疫抑制剂。选用抗原性较小的人单组分胰岛素。可能时改用或加用口服降糖药，如胰岛素增敏剂。,体重增加的处理原则,重新审查胰岛素治疗的适应症，可不用者不用，可少用者不多用。严格控制饮食、增加体力活动量。加用噻唑烷二酮药，减少胰岛素用量。加用双胍药，以降低食欲，减少胰岛素用量。,谢谢大家,
