1、主席致开幕词,卫生部医政司代表致辞,中国医师协会代表致辞,湖北、安徽、四川省医政处代表致辞,首席专家李兰娟院士寄语,项目组织,主办单位：卫生部医政司承办单位：中国医师协会支持单位：葛兰素史克（中国）投资有限公司,基层医院慢乙肝规范化诊疗问题日益突出,中华人民共和国卫生部 2009 中国卫生统计年鉴,农村慢乙肝患者 1100万,农村地区慢乙肝患者接受抗病毒治疗的只有15%，相当比例的患者没有接受抗病毒治疗或者接受不规范的抗病毒治疗（例如时机、疗程、治疗方案调整等）,项目宗旨,针对基层医院医师进行的慢性乙肝规范化诊疗培训，提升基层医师慢乙肝诊疗的技术水平，促进基层医疗机构服务能力的规范发展,改善患
2、者对慢乙肝疾病的认知，提供适宜基层医师抗乙肝病毒治疗药物，进一步改善慢乙肝患者的生活质量和水平。,项目专家组成员,慢性乙肝的诊断和治疗慢乙肝抗病毒治疗的热点难点耐药管理和复发再治肝硬化免疫抑制剂治疗或化疗患者合并HBV感染HBV / HIV合并感染孕妇、重症患者和HBV相关性肾病 （各地根据实际情况选择其中两个热点难点问题重点介绍）,培训内容,项目周期： 2010年8月至11月培训形式：现场培训视频直播多媒体课件函授学习覆盖范围： 项目将覆盖安徽、湖北、四川三省共42个县,培训开展,积极配合项目实施，在所在县宣传项目意义及宗旨；在各县开展活动的前期准备过程中，积极配合行政通知，邀请所在县的所有
3、相关科室的所有医生参与培训活动；与项目执行人员积极沟通，根据本县的实际情况，选出 “慢乙肝抗病毒治疗热点难点”部分的讲题；在培训活动现场，担任会议主席；在培训活动后，积极督促参与培训的医生完成“多媒体函授学习”的自学考卷；在项目结束后，作为本县的学术带头人，积极督促本县相关科室医生落实项目培训的精神在临床医疗实践中得以应用。,各县牵头专家主要职责,谢 谢！,祝“彩虹项目”圆满成功,慢性乙肝的诊断和治疗,李旭 教授中华感染病学会委员中华热带病和寄生虫学会委员中华医学会安徽省分会副会长安徽医科大学第一附属医院感染病科主任医师 教授 博士生导师,慢性乙型肝炎诊断和治疗,慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎的
4、诊断慢性乙型肝炎的治疗,全球HBV感染流行情况,20亿人曾感染HBV, 占全球人口1/3,慢性HBV感染者约3.54亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3,全球60亿人口,15%25%最终将死于与HBV有关肝病,每年全球死亡75100万例，占死因第7位,Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107,中国乙肝病毒感染现状,9.74% in 1992,7.18% in 2006,2008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例,乙肝病毒的病原学,乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA病毒科 (hepad
5、naviridae)，基因组长约 3.2kb， 为部分双链环状 DNA,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,部分双链的DNA,胞浆膜,乙肝病毒的复制过程,细胞核,细胞浆,内质网,A(n),有感染性的HBV毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的HBV毒粒,有包膜的前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HBsAg的囊膜抗原成分,翻译,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,mRNA,HBV感染的转归,“持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因,肝细胞癌,失代偿肝硬化,慢性乙肝概述慢性乙型肝炎的诊断慢性乙肝的治疗,抗-HBc, 抗-HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝脏
6、功能的指标胆红素白蛋白凝血时间,病毒学和血清学物指标HBV DNAHBeAgHBsAg肝细胞损害的指标ALTAST胆红素,乙肝的实验室诊断,HBV感染,携带者,慢性乙肝,HBeAg-慢乙肝,乙肝肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者,非活动性HBsAg携带者,轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+慢乙肝,急性乙肝,HBeAg + (wild),HBeAg - / 抗-HBe +,ALT,HBV-DNA,正常或轻CHB,中重度CHB,中重度CHB,正常或轻度CHB,肝硬化,非活动性携带状态,HBeAg 慢乙肝,HBeAg + 慢乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控
7、制期,再活动期,肝硬化,109-1010 cp/ml,104-108 cp/ml,103 cp/ml,非活动肝硬化,慢性HBV感染自然史,慢性HBV携带者,小结：慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用,一、明确诊断、判断病情和预后；二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标： 1. ALT正常化； 2. HBeAg的消失或血清学转换； 3. HBV DNA病毒载量的变化； 4. 肝脏组织学炎症、坏死程度、纤维化程度； 5. 肝组织中cccDNA水平检测； 6. HBsAg的消失或血清学转换,慢性乙肝概述 二. 慢性乙型肝炎的诊断 三. 慢性乙型肝炎的治疗,最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及
8、肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗,抗病毒治疗是关键只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,N=3,774; log-rank 检验, p 0.001,HBV DNA高负荷促进了肝硬化的发生,肝硬化累计发生率,随访时间（年）,基线处HBV DNA水平，拷贝/mL,Iloeje UH, e
9、t al Gastroenterology. 2006 ;130(3):678-86,HBV DNA水平与肝细胞癌密切相关,肝癌累计发生率,台湾队列研究，N=3653,基线处HBV DNA水平，拷贝/mL,随访时间（年）,Chen CJ ,et al. JAMA. 2006,295(1):65-73,Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:17971803,HBV DNA载量与慢性肝病病死率密切相关,生存分布函数,生存时间 (年),月,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,17.7%,7.8%,Liaw YF, et al, N Engl J Med
10、.2004,351:1521-1531,抗病毒治疗可以有效延缓疾病进展,疾病进展患者的比例（%）,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,不包括第一年的5个病例: HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047),抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率,诊断HCC的比例（%）,Liaw YF, et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531,7.4%,3.9%,选择什么患者进行治疗？,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 (104 )拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平
11、应2ULN；如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死，或 S2 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III) 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。,抗病毒治疗的一般适应证,乙肝抗病毒药物发展情况,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 200
12、7-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN- 2b,USFDASFDA,替诺福韦克立夫定恩曲他滨帕拉德福韦,抗病毒治疗药物的选用原则,应综合考虑所选药物/药物组合在 有效抑制HBV病毒复制 血清转换 延缓疾病进展 耐药发生率等,抗病毒治疗是一个长期的过程，应尽量选用安全性相对最佳的药物,长期的抗病毒治疗应尽量减轻患者负担，以提高患者的的依从性,-综合考量药物/药物组合的有效性、安全性和经济性制订对于不同患者的个体化的最佳治疗方案,慢乙肝治疗的终点和疗程选择,理想的终点 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg
13、消失，伴或不伴抗HBs抗体出现满意的终点 在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点下一个最想要的终点（next most desirable)-基本的终点 未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到。,治疗终点,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-24
14、2.,患者比例（%）,治疗1年时,不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,HBeAg血清转换,HBeAg状态和HCC发生的危险性,Yang et al., N Engl J Med 2002;347:168,121086420,累积累生率 (%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,年,HBsAg+, HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,11,893 台湾男性 年龄: 30-65岁,
15、 平均随访: 8.5年,0,5,10,15,20,25,30,35,=50,进展至肝硬化的患者比例（% ）,出现HBeAg血清学转换的年龄 (岁),Chu 14:147,HBeAg状态和肝硬化进展的关系,不同药物治疗1年HBeAg血清学转换发生率,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,30%,22%,12%,21%,23%,21%,EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42,100%,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,HBeAg血清学转
16、换发生率,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,50%,48%,41%,30%,26%,5 年,2 年,Dienstag, N Engl J Med 2008;359:1486; Heathcote et al., Hepatology 2008;48:376A; Han et al., Hepatology 2008;48:705A,不同药物治疗1年以上HBeAg血清学转换发生率,HBeAg血清学转换发生率,持续非活动HBsAg携带状态随访25年存活率明显高于HBeAg阳性者,0,100
17、,80,60,40,20,0,5,10,15,20,25,存活概率（%）,非活动状态,HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆转,HBeAg+ 持续,Fattovich et al. Gut 2008,时间(年),HBsAg消失,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）,生存概率 (%),有HBsAg 血清转换的患者,无HBsAg 血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBsAg血清转换生存率明显提高,不同药物
18、治疗1年HBsAg消失率,3%,0,2%,3%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,% HBsAg Loss,4%,0,0,1%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,% HBsAg Loss,Dienstag J, N Engl J Med 2008;359:1486,HBeAg(+),HBeAg(-),不同药物治疗2-5年HBsAg消失率,1,1,3,2,5,1,.,3,4,0,2,4,6,8,1,0,1,2,% HBsAg Loss,1,1,5,0
19、,.,5,0,0,2,4,6,8,1,0,1,2,% HBsAg Loss,Dienstag J, N Engl J Med 2008;359:1486,HBeAg(+),HBeAg(-),目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者,两种策略: 短期, 还是长期治疗 ?,PEG IFN为基础的短期治疗以免疫调节作用为主高HBeAg,
20、 HBsAg消失/血清转换率没有病毒变异和耐药停药后疗效持久核苷类似物为基础的短期治疗直接抑制HBV DNA, 不通过免疫起作用易出现病毒变异和耐药停药后易反弹核苷类似物长期治疗直接抑制HBV DNA, 不通过免疫起作用易出现病毒变异和耐药停药后易反弹,何时停止IFN治疗?,何时停止NA治疗?,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本疗程1年,评价疗效（至完全应答）,巩固阶段,HBeAg阳性慢性乙肝,HBeAg阴性慢性乙肝,HBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月,如何确定停止治疗时间？,完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CH
21、B者30月,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,及时、有效、完善的监测是实现慢性乙肝规范治疗的关键,治疗中监测疗效抗病毒药物相关的不良反应停药后监测,应用干扰素治疗时的监测和随访,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月)。 肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,治疗过程监测：抗病毒治疗相关的不良反应,干扰素流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等一
22、过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状,核苷（酸）类似物血清肌酸激酶升高（以替比夫定更为多见）血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韦更为多见）乳酸酸中毒（少见）,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,患者的长期随访,治疗结束后，不论有无治疗应答，建议停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎
23、蛋白及B超检查病情复发患者需要重新开始抗病毒治疗,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,总结,慢乙肝抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键可以延缓疾病进展降低肝癌发生率凡是有治疗指征、并且有条件的患者即可开始 抗病毒治疗抗病毒药物的选择需要个体化抗病毒治疗后需要监测和随访,谢 谢 ！,慢乙肝抗病毒治疗热点难点一,窦晓光 教授中华医学会肝脏病学分会常委中华医学会传染病与寄生虫学会辽宁省分会 副主任委员亚太地区肝病学会委员中国医科大学附属盛京医院感染科主任教授 主任医师 博士生导师,慢乙肝抗病毒治疗的热点和难点 -耐药和复发再治的管理,主要内容,耐药管理抗病毒耐药产生机制耐药相关定义/表现/临床影响
24、不同抗病毒药物的耐药耐药处理原则耐药相关的应答不佳和优化治疗复发再治管理抗病毒治疗停药复发的机制停药复发再治疗的循证医学证据再治患者的处理原则,耐药：抗病毒治疗过程中无法避免,HBV在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的变异株最终成为优势病毒种型,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,抗病毒治疗,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,R,R,R,R,R,R,药物压力，适者生存：在抗HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株,产生耐药的相关因素,病毒适应度（Viral Fitness）变异株相比野生株适应度“
25、略差”，复制缓慢但是更具生存优势，继而代偿或激发的变异使之复制能力接近野生株，导致耐药发生药物效力（Potency）疗效中等的药物则因为不完全抑制病毒复制而为耐药株的选择提供了最大可能药物的耐药基因屏障（Genetic Barrier to resistance)其他宿主因素: 免疫抑制、肥胖（影响活性药物浓度）、患者依从不佳、针对前体药物磷酸化的细胞酶活性程度、因既往使用抗病毒药物而存在的变异（降低基因屏障）,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,抗病毒耐药的几个名词及其定义,Liaw YF, et al. Hepat
26、ol Int 2008;2:263-83,耐药相关临床表现的名词及定义,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,抗病毒耐药的表现,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,ALT水平（U/L）,治疗时间（月）,抗病毒药物,基因型耐药,病毒学突破,病毒反弹,生化学突破,肝炎突发,HBV DNA水平（IU/L）,耐药对疾病严重程度的影响,出现拉米夫定耐药的患者，ALT水平升高的危险通常与变异病毒感染期相关，这些患者也处于肝炎突发并伴随肝功能失代偿的显著危险相
27、比无耐药者，拉米夫定耐药患者延缓肝病进展的益处减弱阿德福韦酯耐药的患者同样出现病毒学突破和ALT水平升高；一些患者也会发生肝炎突破和肝功能衰竭,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,核苷类似物耐药发生率（%）,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,预测耐药发生的主要因素,HBV DNA载量高血清ALT水平低体重指数（BMI）大既往NA治疗和治疗过程中病毒抑制不明显,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterol
28、ogy 2009;137:1593-1608,AASLD建议：针对接受核苷类似物治疗发生“反弹”考虑耐药的患者,Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662,核查治疗的依从性，如果患者有长时间未服药则重新开始用药(III)如果可能，进行抗病毒耐药变异的检测，以区分原发性无应答或者“反弹”，同时了解是否存在多种药物耐药（在服用过超过1种核苷类似物的患者中） (III)所有出现病毒学反弹的患者都应该考虑“耐药救援” (IIa),AASLD建议：耐药救援策略 指南更新点LAMr、LDTr不推荐换用ETV,长期耐药风险高,1.Lok AS,
29、McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-6622. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39,拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯：耐药率远低于其它治疗方案,耐药发生率（%）,提示耐药后治疗加药优于换药,耐药发生率（%）,16,0,51,2,3,1. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL022.Lampertico P , et al.Hepatology 2008;48(S4):712A3. Colonno RJ, et al. Hepatology.
30、2009;49(5):1503-14,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,耐药后联合用药的选择选择没有交叉位点的药物,Locarnini S et al. Antivir Ther 2004; 9: 67993.,早期应答不佳,决定联合或者换药,降低耐药率提高远期应答,患者最大程度获益,主动干预,定期监测病毒学应答,除了被动管理耐药外是否可以主动干预可能发生的耐药？,耐药/应答不佳的管理：优化治疗,为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？ 如何选择优化治疗节点？ 优化治疗循证医学和方案探讨
31、,为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？,目前口服抗病毒治疗依然面临诸多挑战,血清转换率不高 短期治疗HBV DNA抑制不持久 长期治疗增加耐药发生,Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10,慢性乙肝治疗的 复杂性、难治性,各种核苷类似物治疗后仍有相当比例的患者应答不佳,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79,24 周,10.3,9.5 7.4 9.5 7.7,HBV DN
32、A检测到的比例(%),LAM,LDT,ETV,68%,29%,55%,20%,55%,0,20,40,60,80,100,基线 HBV DNA,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79,87%,ADV,8.9,48 周,Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-
33、1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44
34、(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.,*(ETV-022 + ETV-901) 较ETV-022研究的HBeAg 血清转换率31%增加16% (第二年).,长期治疗只有约50%的患者可以实现HBeAg血清转换目标,50,47,40,29,22,0,20,40,60,LAM,ADV,ETV,LdT,1,2,3,4,5,治疗时间 （年）,患者 (%),患者 (%),80,100,47*,37,31,21,0,20,40,60,80,100,48,13,0,20,40,60,80,100,23,29,1,2,3,4,5,治疗时间 （年）,患者
35、 (%),0,20,40,60,80,100,患者 (%),非头对头； 不同患者人群和研究设计,29,37,35,治疗不应答或者耐药降低了治疗的获益程度,Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303,对照YMDD变异株野生株,肝硬化或HCC患者比例 (%),14,p=0.03,12,10,8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,p=0.024,患者例数 拉米夫定14214214214013613312511258 对照124124121120117115108 9573,年,p=0.39,肝 癌 发生：LAM组
36、1例，对照组3例肝硬化发生：LAM组6例，对照组15例,HBeAg阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访,0,20,40,60,80,100,对LAM-Rcli者LAM + ADV (20012003),对LAM-Rvbk者 LAM + ADV (20032005),35%,LAM单药治疗(19962001),LAM单药治疗应答者,100%,HBV DNA 3.3 log 拷贝/毫升患者（%）,83%,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186 Abstract 499.,N=124,5年 治疗HBV
37、DNA达到检测不到水平的比例演变,优化治疗方案带来更多益处,如何选择优化治疗节点？,早期病毒抑制对远期应答的预测,24周时的HBV DNA,12周时的HBV DNA,1.Farci P, et al. EASL 2005 Abstract 484. 2. Zeuzem S. EASL 2006. Abstract 51.,PCR阴性患者 (%),0,20,40,60,80,100,干扰素,NAs,203,57,83,107,146,63,79,165,178,18,16,10,157,20,24,LdT,104周时HBV DNA转阴率 (%),61,40,20,88,78,63,20,73,6
38、0,28,7,68,60,25,5,82,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100, 4, 4,LAM,HBeAg(+),HBeAg(),24周时的HBV DNA (log10 拷贝/mL),Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.,24周病毒学应答对104周时HBV DNA转阴的预测替比夫定临床研究数据,替比夫定24周疗效与2年时HBeAg血清转换率相关,24周时血清HBV DNA 水平（copies/ml）,2 年时E抗原血清转换率,恩替卡韦24周疗效与48周时H
39、BeAg血清转换率相关,24周时血清HBV DNA 水平（copies/ml）,48周时E抗原血清转换率,BMS data on file,拉米夫定24周理想应答者，长期疗效显著,Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685,根据早期病毒学应答的治
40、疗流程,1.YF Liaw. Antiviral therapy 2009 14: 13-222.Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.,优化治疗之方案探讨,HBV DNA 水平103 copies/ml,拉夫米定的优化治疗方案,开始拉夫米定治疗,继续拉夫米定治疗,获得理想应答HBV DNA ALT e抗原血清转换 （HBeAg阳性患者） 纤维化 肝硬化 HCC,基 线,24 周,2-5年,HBV DNA 水平 103 copies/ml,继续拉夫米定治疗,调整治疗方案：加用阿德福韦酯,重新获得病毒学抑制3,H
41、BeAg-阴性慢性乙肝2 HBVDNA107 copies/ml ALT 升高,HBeAg-阳性慢性乙肝1HBVDNA109 copies/ml ALT 2ULN,1. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Antivir Ther - accepted for publication (May 2009).2. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108).3. Lampertico P,et al.Hepatology 2008.48(S4) :
42、712A.(Abstract 906),治疗优化选择替比夫定路径图,开始替比夫定治疗,12周HBVDNA：评估治疗应答,24周HBVDNA：更合理的疗效预测点,完全应答300 拷贝/毫升(60IU/ML),继续替比夫定治疗，每6月监测一次,部分应答300 拷贝/毫升104拷贝/毫升(2000 IU/ML),建议加用阿德福韦酯或其他有效药物,36周时，如HBVDNA300 拷贝/毫升(60IU/ML)，继续替比夫定单药治疗,36周时，如HBVDNA300 拷贝/毫升(60IU/ML)，建议加用阿德福韦酯或其他有效药物,庄辉，翁心华.肝脏.2008;13(2):183-4,至第2年* (n = 2
43、43),仅病毒学应答者 (n = 247),应答者 (n = 74),无应答者 (n =19),ETV-022: III期随机临床试验,ETV-901: ETV 1 mg/d,第1年,第2年,第3年,仅病毒学应答者 (n = 198),应答者 (n = 37),无应答者 (n = 8),ETV 0.5 mg/天(N = 354),仅病毒学应答者 (n = 151),应答者 (n = 11),无应答者 (n = 21),随访至第5年,进入ETV-901研究(n = 183),183例患者中有146例进入ETV-901研究，治疗间隔 35天，并给予分析,剂量优化,剂量优化选择恩替卡韦治疗路径图,Han S, et al. Hepatology 2008;48(SUPPL 4 ):705A.(Abstract 893),优化治疗之循证医学,拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯治疗5年：耐药率为0%, 95%患者重获持续病毒学应答,S.J.Hadziyannis, I.Rapti; AASLD2008 Abstract924.,
