1、系统综述,Systematic review,如何写一篇关于“维生素C与普通感冒”的综述？,选择性摘录文献，以“证明”提出的“维生素C能预防感冒”的理论。系统的检索了有关支持和反对这一假设的文献，发现尽管有一两个实验非常肯定的表明维生素C可能对普通感冒有预防作用，但更多的研究显示维生素C没有任何益处。,综述的类型,叙述性的文献综述系统综述,叙述性的文献综述,定义：Narrative review为传统的文献综述，是由作者根据特定的目的和需要或兴趣，收集有关的文献资料，采用定性分析的方法，对论文中阐述的研究目的、方法、结果、结论和观点等进行分析和评价，用自己的观点和判断，将一系列相关文献，经过综
2、合归纳、条理化，综合成文。,叙述性的文献综述,综合性描述，反映过去、现况、发展方向选题：近年有较大进展的某一专题存在较多争议的某一专题，需要加以归纳整理，并提出一些作者自己的观点。,叙述性的文献综述：格式,前言：撰写综述的理由、目的、意义、背景正文对论述的问题分析归纳，按时间顺序纵向描述或按国际、国内横向论述或纵横结合总结（结语）得出结论，指出有待解决的问题,系统综述与传统综述的共同点,目的提供新知识和信息，让读者在短时间内了解某专题的研究概况和发展方向获得解决某一临床问题的方法回顾性、观察性研究均可能存在系统误差（偏倚）和随机误差,不同点,减少偏倚程度的不同,传统的综述,作者的观点有一定倾向
3、性缺乏统一的检索方法筛选文献没有严格的统一的标准对原始文献的质量考虑较少定性总结结论可能不完整重复性一般较差,系统综述的思想最早可以追溯到17世纪瑞利勋爵（Lord Rayleigh，18421919）最早描述这样一种方法 1898年Gould进一步明确提出1904年Pearson首次提出数据合并的概念 20世纪20年代，Fisher介绍了对若干独立试验结果的P值进行合并的方法,简 史,展望未来的医学信息时：我认为未来医学文献的记录组织应该能使文明社会每个角落任何一个迷惑的医学工作者在1小时内获得世界上所有其他人对同一个问题的知识。,1955年,首次对治疗的有效率进行Meta分析的文章发表19
4、76年,英国心理学家Glass首次将合并统计量的文献综合研究称为Meta分析,20世纪70年代,随着随机对照试验的不断产生，样本量悬殊，质量良莠不齐，结论相互矛盾，使临床医生无法判断根据哪个试验的结论来指导临床决策。在这种情况下，Cochrane指出”应根据特定病种/疗法，将所有相关的RCT联合起来进行综合分析，并随着新的临床试验的出现不断更新，以便得出更为可靠的结论”。 随后，Chalmers医生将这一理论付诸实践，经过10年的努力，对产科常规使用的226种诊疗方法进行了系统综述，由此开启了循证医学的序幕。,A STUDY THAT SHAKED THE ENTIRE MEDICAL WOR
5、LD1989年一项震惊整个医学界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (在产科使用的226种方法中，临床试验或系统综述证明): 20% were beneficial (有效: 疗效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或疗效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏随机试验证据) Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford U
6、niversity Press, 1989,THE IMPLICATIONS OF THIS STUDY该项研究的重要启示,Experience is not reliable. Medical interventions, old or new, should all be scientifically evaluated. 经验是不可靠的. 医学干预， 不管新旧， 都应接受严格的科学评估.Ineffective therapies must be stopped and new ineffective innovations must not be allowed to start. 应停
7、止使用无效的干预措施， 预防新的无效措施引入医学实践.Medical practice should all be based on effective interventions. 所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.,在信息爆炸的21世纪，挑战与机遇并存，无论是临床还是预防工作者都应当接受循证的理念，充分开展循证实践，大胆假设、小心求证，在当前最佳证据的基础上制定临床和预防决策。,Evidence Based Medicine EBM 遵循科学依据的医学 循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的证据制定病人的诊治方案。实施循证医学意味着医生要参照最好的研究证据、临床经验和病人的
8、意见 David L. Sackett,循证医学-先驱,Activist in clinical epidemiology 加拿大流行病学活动家The pioneer in EBM 循证医学的先驱The first book on EBM 第一本循证医学专著Chairman of Oxford Centre for EBM 牛津大学循证医学中心首任主任,David Sackett,广义的循证医学：遵循科学证据实施医学决策的学问，包括：针对个体病人的循证临床实践针对群体的循证宏观决策二者相辅相成，相得益彰，共同提高医疗卫生服务整体质量和效益。,宏观政策的重要性（事关千百万民众，事关亿万元的资源）
9、：比如，把中国高血压治疗的舒张压阈值从95mmHg降低到93mmHg，仅2mmHg之差，意味着全国至少要增加约一千万高血压患者，假设10%的病人实际接受了治疗，每天每人需1元钱，全国每年治疗高血压的费用将会增加近2亿人民币。这样重要的决策必须基于证据。,循证医学的核心 是高质量的临床研究证据,The buzzword in medicine in the 21th century:Where is the evidence?二十一世纪医学界最流行的一句话: 证据在哪里?,循证医学证据的种类,临床实践指南；系统综述Meta分析结果研究原著：随机对照临床试验(多中心、大样本、双盲法)，队列研究(前
10、瞻性、回顾性)病例对照研究病例分析与病例报告,三种证据的比较,研究原著：样本量小，人群代表性小，但更新及时；系统综述：样本量大，人群代表性强，更新较及时；临床指南：具有一定法律效力，信息量大，收集信息难度高，周期长，更新较慢。,临床诊疗指南(肠外肠内营养学分册2008版)系中华医学会肠外肠内营养学分会依据中华医学会的指示，组织志愿参加本工作的多学科的全国有关的专家和各层次的热心的医护工作者，经过多次共识会议编写而成的2006版的补充和修正版。2006版按照循证医学原理、参照国际通用的证据和推荐标准、结合临床工作需要，制定了分会的推荐意见分级体系，2008版继续使用。,什么是系统综述？系统综述的
11、定义,定义,是一种综合原始研究结果的研究方法。是针对某一具体的临床问题系统全面地收集全世界所有已发表和未发表的相关的临床研究文章用统一的科学评价标准，筛选出符合标准有质量的文献进行定性分析或定量合成并加以说明，得出可靠的结论同时随着新的临床研究结果的出现及时更新。,是一种全新的文献综述，常常是根据:一个特殊的人群（如老年人）一个具体的临床问题（如高血压）某种治疗措施（如药物治疗）特殊结局（如脑血管意外或死亡率）来进行综述例如：提出的具体的临床问题为“老年病人的抗高血压药物治疗能否预防中风或心肌梗塞以及延迟死亡”？,系统综述的主要特征,全面收集所有有关研究对所有纳入的研究逐个进行严格评价联合所有
12、研究结果进行综合分析和评价必要时进行 Meta-分析(定量合成的统计方法)得出综合结论（有效、无效、应进一步研究)提供尽可能减少偏倚，接近真实的科学证据,什么是Meta-分析？,Meta(after, more comprehensive, secondary)希腊词曾翻译为后分析、荟萃分析、元分析、综合分析等是在系统性综述时为了合并多个独立的研究结果，所使用的统计方法。可以将针对同一问题的，多个独立的研究结果进行定量分析。目前，国外文献常常将系统综述与Meta-分析交叉使用。,狭义：只是一种定量合成的统计处理方法。,系统综述与Meta分析的关系,系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并（Me
13、ta分析）是否做Meta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性Meta分析也并非一定要做系统评价，因为其本质是一种统计学方法包含有对具同质性的多个研究进行Meta分析的系统评价称为定量系统评价如果纳入研究不具有同质性，则不进行Meta分析，而仅进行描述性的系统评价，此类系统评价称为定性系统评价,(1). 广义：系统评价的一种类型 用定量的统计学方法分析、综合、概括各研究结果的一种系统评价(定量系统评价)。 Meta-分析是一种系统评价，而系统评价可以是Meta-分析也可以不是Meta-分析。(2). 狭义：一种定量合成的统计分析方法,Meta analysis原理和基本思想,在用样本信息推断总体
14、参数时，是存在抽样误差的，并且抽样误差的大小与样本量的大小有关。 统计学用抽样分布的理论来描述样本统计量的变化规律。,从一个均数为1.5，标准差为0.7的正态总体中进行随机抽样，样本量分别为20，50，100，200，300，500，1000，不同的样本量均进行20次抽样，共得到140个样本。 分别计算每个样本的均数，标准差和标准误。,由于抽样过程存在抽样误差，样本量较大时抽样误差较小。用方差分析的方法对不同的样本所对应的总体均数是否相等进行检验，方差分析的结果为F=0.862,P=0.878。 用这140个样本的信息来估计总体的均数和标准差，=1.501,=0.699。这样做的结果是提高了估
15、计的精度。,理想状态,我们把不同作者对相同问题进行的研究可以看作从同一总体中进行抽样得到的一个随机样本，如果他们都是按照相同的设计得到的研究结果，并且我们可以找到每一项研究的结果，这样就可以根据上面的原理得到一个更为可靠的结果。,实际情况,不同作者： 所使用的设计方案会有一定的差别， 选择的实验对象有所不同， 研究结果不一定都能发表到专业杂志上。 因此实际能够得到的资料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如阳性结果的文章，以及和目前大家普遍能够接受的观点一致的文章可能更容易发表在专业杂志上。 重复发表。 认为修改数据。,海量信息需要整合避免“只见树木不见森林”克服传统文献综述的缺陷连接新旧知识的桥
16、梁,为什么要进行系统综述和Meta分析,系统综述和Meta分析的功能定性/定量综合提供系统的、可重复的、客观的综合方法通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值回答原各研究未提出的问题,如何进行系统综述 系统综述的步骤,系统综述的步骤,提出问题检索文献并选择研究对纳入的研究进行评价收集提取资料分析并形成结果 （meta-分析）结果的解析系统综述的修正与更新,系统综述的步骤,提出问题,（1）找出临床问题,提出的临床问题应具有科学性，并可能通过研究的结果得以回答。好的问题应当是临床决策所要用到的证据或依据。,例1：阿司匹林的安全问题,阿司匹
17、林被广泛应用于预防和治疗心血管病，过去20余年中已有5千万美国人开始服用阿司匹林阿司匹林可导致出血并发症1993年的一个系统性综述显示，长期应用阿司匹林可使胃肠道出血的危险性显著增加系统性综述的21项试验中只有4项试验所用的剂量低于300mg/天,近来趋向应用小剂量的阿司匹林，因为大家相信这样可在保持同等疗效的同时更加安全。 是否有证据表明小剂量阿司匹林确实降低胃肠道出血的危险性呢?如是这样，那么应是多大? 昂贵的“缓释”剂型已被开发，试图用来减少胃肠道出血的可能性，但这样做有何证据?,（2）可行性,避免重复足够的文献 1993年之后： 8项有关阿司匹林安全性的随机临床试验（涉及24964例患
18、者），其应用的阿司匹林的剂量为50-162.5mg/天，,最终提出问题，即：“评估长期应用阿司匹林相关的胃肠道出血发生率，并确定减少剂量和不同剂型对出血的影响。”,（3）精确的定义问题,明确以下四个要素： （1）研究对象：研究人群特征 （2）研究的干预措施或暴露因素 （3）评价的结局 （4）研究的设计方案,研究对象,定义研究的疾病疾病的病因、分期、严重程度确定研究人群的特征年龄、性别、种族、症状等确定研究人群的来源社区人群、门诊患者、住院患者要有明确的入选和排除标准,干预措施或暴露因素,必须对干预措施或暴露的细节予以规定，如药物剂量、给药时间、给药方式、药物疗程等。对照组的干预：安慰剂还是空白
19、？,结局的测量,系统综述应有明确的结局纳入标准 纳入所有重要的结局,研究的设计方案不同的临床问题需要不同的研究设计,例,“评估长期应用阿司匹林相关的胃肠道出血发生率，并确定减少剂量和不同剂型对出血的影响。”研究中：研究对象：使用阿司匹林作为抗血小板用药者，包括“健康”个体的一级预防到脑卒中的二级预防。阿司匹林禁忌证患者（如：有消化性溃疡史、既往胃肠道出血史者）均被排除在外；不包括特殊人群如孕妇、儿童或已患血小板疾病患者,研究类型：随机对照临床试验，如果报告中没有明显提出采用“随机”或研究者明显使用的是非随机分组法，则被排除在外,治疗组的干预措施：单纯口服阿司匹林至少12个月 对照组的干预措施：
20、安慰剂或不用药至少12个月交叉研究或将阿司匹林与其他抗血小板药或抗凝药联用的研究不包括在内阿司匹林不同剂量之间或其他抗血小板药或抗凝药之间的对照试验，没有设立对照组的研究也排除在外,结局测量：“胃肠道出血”使用“呕血”和/或“黑便”来判断“胃肠道出血”，但不使用“直肠出血”指标只有提供了所有治疗组和对照组胃肠道出血率的研究才入选,系统综述的步骤,提出问题检索并选择研究,步骤2: 检索文献并选择研究,文献检索有明确的检索策略，并在综述中说明应用了哪些数据库检索了哪些术语确定原始文献的发表年限包括所有可能的资源(不限于标准的期刊 ，如有可能包括未发表的资料),检索数据库,电子数据库 MEDLINE
21、，Embase, 中国生物医学文献数据库 Cochrane Controlled Trials Register Other appropriate databases灰色文献（研究生论文、内部资料、未列入数据库选择范围的杂志、制药工业资料）原始资料中列出的参考文献（以及文献中的参考文献等）本领域专家了解的其他未发表的资料（通过私人交流查询）已发表的研究报告的原始资料（通过私人交流获得）所有的语言- 而不仅仅是英文,检索术语的确定,取决于问题的要点和关键构成因素疾病或病症干预或暴露因素检索的主题词不应太过于狭窄，以免遗漏一些重要的信息。 例如，想检索“胰岛素治疗对II型糖尿病肾功能的长期影响”
22、的研究 如设定的检索词为“II型糖尿病”、“胰岛素”、“肾功能”和“长期”，则会漏掉一些相关的研究。但如果仅仅选择“II型糖尿病”和“胰岛素”这两个检索词，则可能检定出过多的不相关的研究报告。,收集证据的途径,期刊、电子光盘检索参考文献目录与同事、专家、药厂联系获得未发表的文献，如学术报告、会议论文、毕业论文等个人通信电子数据库,选择研究,确定文献纳入标准和排除标准：根据研究问题及其构成要素确定例如，拟探索静脉滴注硫酸镁能否降低急性心肌梗死患者的近期死亡率：研究对象为急性心肌梗死患者，不考虑梗死的部位、患者的性别、年龄；干预措施为静脉使用硫酸镁与安慰剂比较；主要研究结果为35天内的死亡率；设计
23、方案为RCT；则所选临床研究必须符合上述条件。而口服硫酸镁或静脉使用硫酸镁与其它药物进行比较、结果为心肌梗死35天以后的死亡率或者非RCT的文献资料均不能纳入。,要求两人独立进行评估不一致时由第三者或双方讨论协商解决,Retrieve full text,Exclude,Not sure,Include,Exclude,Include,Exclude,阅读标题和摘要,排除,可能符合纳入标准者,排除,不肯定,合格者纳入,排除,补充信息,纳入,收集临床试验,阅读全文,系统综述的步骤,提出问题检索并选择研究对纳入的研究进行评价,木桶理论与全面质量观,步骤3:评估研究的质量,方法学质量：研究设计和实施
24、在多大程度上控制了系统误差（偏倚）；精确度：随机误差可能性大小的测量指标（一般用可信区间的宽度来表示）；外部真实性：研究结果的可外推性。,不同的临床问题需要不同的研究设计,偏倚,选择偏倚（selection bias)实施偏倚(performance bias)测量偏倚(measurement bias)随访偏倚(attrition bias),选择偏倚,定义： 试验组和对照组（或病例组和对照组）在与研究因素有关的特征方面存在系统差异，从而夸大或缩小了干预措施的疗效或研究因素与疾病之间的关联。,实施偏倚,定义： 在实施干预措施的过程中由于试验组和对照组除干预措施外还接受了其他不同的措施，从而使
25、干预措施的疗效评价受到干扰。避免这种偏倚的措施是采用标准化治疗方案以及对研究对象和干预措施的实施者采用盲法,测量偏倚,定义： 是指结局测量时组间的差异引起的系统偏差。避免这种偏倚的措施是采用统一、标化的测量方法对结果进行测量以及对研究对象和结果测量者实施盲法,随访偏倚,定义： 在临床试验的随访过程中由于试验组或对照组中违反治疗方案、退出试验或失访的人数不一样而造成试验组和对照组之间的系统差异。避免的方法： 尽量获得失访对象的信息； 采用意向性分析（Intention to treat,ITT分析方法)。,ITT分析方法,定义：对试验中所有的研究对象进行分析，比较不同治疗组的结局，而不考虑其是否
26、完成了治疗。,如果不能完成治疗在某一实验组中发生的频率高于另一组的原因是由于与药物治疗无关的原因，那么使用ITT分析方法将产生误差，此时建议采用符合方案分析方法（per-protocol analysis， PP）,试验的外部真实性,实用价值: 研究结果在多大程度上可应用于其他环境取决于纳入试验病例的特征、研究背景、试验的治疗方案以及评估的结局质量评估应包括试验的外部真实性如果内部真实性有问题，评价外部真实性就毫无意义,临床试验评价内容 (Guyatt, 1993),、研究结果正确吗? (1) 研究对象是否随机分配到治疗组和对照组？ (2) 进入实验的病人对结论都有贡献吗？ 随访完成情况？ 不
27、依从者仍在原来的组中被分析吗？ (3) 使用盲法了吗？（病人、医生、研究者 (4) 实验开始时组间可比吗？ (5) 除了干预方法，对各组的处理相同吗？,临床试验评价内容 (Guyatt, 1993),、结果是多少？(1) 疗效是多少？根据资料性质计算疗效大小 计数资料： 设对照组的率为X，治疗组的率为Y 则绝对危险的减少量为XY 相对危险的减少值为RRR（XY）/ X100 计量资料： 设对照组实验前后某指标的改变量 X2X1 实验组实验前后某指标的改变量 Y2Y1 则绝对改变量为 （Y2Y1）（X2X1）(2) 疗效的精确度是多少？ 参考P值大小或95可信限,临床试验评价内容 (Guyatt
28、, 1993),、这个结果对治疗我的病人有帮助吗？ (1) 结果可以用于我的病人吗？（参照入选和排除标准） (2) 所有重要的临床结局均被考虑了吗？ (3) 治疗收益与潜在的危险和费用的比较。,随机对照试验(RCT)的方法学质量考察: 受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准组间基线是否可比研究过程中是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果患者的依从性（compliance）如何,评估因果关联证据的20个问题 (Elwood, 1998),描述证据研究人群？ 暴露或干预
29、？结局？研究设计？,评估因果关联证据的20个问题 (Elwood, 1998),内部真实性考虑非因果的解释结果受偏倚的影响吗？结果受机会的影响吗？内部真实性考虑病因的阳性特征时序问题关联强度剂量反应关系普遍性有特异性,评估因果关联证据的20个问题 (Elwood, 1998),外部真实性结果外推研究结果能够用到目标人群吗？研究结果能够用到其他有关的人群吗？研究结果与其它证据的比较研究结果与其它证据一致吗？全部的证据提示有特异性吗？研究结果可以用生物学机制解说吗？如果有一个主要效应，它与暴露或结局的分布一致吗？,可由评价者本人或评价小组根据具体情况自行设计评价清单（checklist)或量表(s
30、cale),临床试验的评价：Jadad量表,记分为15分1或2分：低质量；35分：高质量：,运用有关的质量评价量表进行评估，如Jadad量表,对研究质量的处理,排除质量低的研究，但有排除产生真实性结果研究的危险纳入低质量的试验同时探讨质量高低对效应估计值的影响用敏感性分析探讨排除低质量研究对系统评价结果证据强度的影响使用Meta回归模型累积性Meta分析,对文献质量进行评价的意义：,可作为是否纳入研究的标准；用于解释研究结果间的差异性(异质性)；用于敏感性分析；作为研究结果统计学分析时赋予权重的根据，即结果越精确(可信期间越窄)或质量高的赋予较大权重,系统综述的步骤,提出问题检索并选择研究对纳
31、入的研究进行评价收集提取资料,步骤（4）：资料提取,设计资料提取表格提取的主要内容：一般资料(试验名称、作者、出处等)质量资料(隐藏、盲法、随访等)基线资料 (年龄、性别、严重度、病程等)干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施等)结局资料(死亡、残废、事件数等),需要注意的是对计量资料必须注明单位，比较的两组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的比率来表示。提取资料和计算机录入时最好由双人独立进行，以保证资料摘录和输入的质量。两个或两个以上评价者提取资料往往会出现不一致，应当通过讨论解决或由第三者仲裁决定。,提出问题：“评估长期应用阿司匹林相关的胃肠道出血发生率，并确定减少剂量和
32、不同剂型对出血的影响。”,系统综述的步骤,提出问题检索并选择研究对纳入的研究进行评价收集提取资料分析并形成结果,步骤5: 资料分析,定性分析：将纳入试验的情况进行描述定量合成：当资料适当时采用Meta-分析方法系统评价不一定都要做Meta-分析，更重要的是全面系统收集证据及质量评价,Meta-分析的统计方法及选择,（1）异质性检验：了解各研究结果合并的合理性无异质性：固定效应模型有异质性：随机效应模型或不合并结果（2）对各研究结果的统计量(RR，OR,WMD，SMD等)进行合并，计算其可信区间，判断有无统计学意义的差异分类资料：用RR、OR等连续性资料：用均数差(mean difference
33、)（3）用森林图展示结果,计算各独立研究的效应大小,采用相应的公式计算各独立研究的效应大小通常两组间比较时，连续变量用平均差值表示效应的大小；二分变量用率差（RD,rate difference），比值比（OR,odds ratio），相对危险度（RR,relative risk）等来表示效应的大小。,（1）异质性检验（heterogeneity）,异质性的含义：纳入同一个Meta分析的所有研究之间所存在的差异，称之为异质性。这些差异主要是研究对象、研究设计、干预措施、结果测量上的某些变异。异质性检验目的：检查各个独立研究的结果是否具有一致性或可合并性。,异质性检验（heterogeneity
34、）,如果检验结果没有显著性差异，则可认为不同研究之间结果的差异是由随机误差产生如果存在差异，应找出存在异质性的原因，此时不宜将不同的研究结果进行合成通过寻找异质性的来源有助于发现问题，提出问题，有助于开展新的研究,异质性的识别,通过图表各研究的可信区间重叠越多，同质性越好 各研究的可信区间重叠越少，异质性越明显 不重叠者异质性有显著性差异,Q 统计量检验法,该检验的无效假设为纳入各研究的效应量均相同。,其中wi 为第i 个研究的权重值，可定义为合并方差的倒数（1/Si2）。Ti 为第i 个纳入研究的效应量，T 为所有纳入研究的平均效应量。Q 服从于自由度为k-1 的2 分布，Q 值越大，其对应
35、的P 值越小。若Q ，则P50%，则说明存在比较明显的异质性。,H 统计量检验法,其中k 表示纳入Meta 分析的研究数。统计量H 值为1表示各研究间无异质性，一般情况下，若H1.5 提示研究间存在异质性，H0.05,随机效应模型,固定效应模型,合并统计量,假设检验,森林图,寻找原因,RevMan4.2,漏斗图,No,No,Yes,Meta分析流程图,注意：,Meta-分析只是一个统计工具。它不可能将那些本身有问题的研究结果，合成一个好的结果Meta-分析仅仅是系统综述中一个部分,算 法,计算机软件可以实现。比较权威而且免费： Revman4.2 常用软件SAS, STATA也可以Meta-a
36、nalyst软件,敏感性分析 定义：指改变或调整某些影响结果的重要因素如研究治疗的差异、失访情况、统计模型等，以观察合成结果是否相同，从而判断结果敏感性或稳定性。,1.剔除质量低的研究后再做统计合并，与包括质量低的研究所做的统计合并进行比较； 2.将失访的病例均作为治疗失败例数做统计合并与剔除失访病例所做的统计合并进行比较，即“最差情况演示”； 3.同一资料既用固定效应模型做统计合并又用随机效应模型做统计合并，比较二者的结果。,系统综述的步骤,提出问题检索并选择研究对纳入的研究进行评价收集提取资料分析并形成结果 （meta-分析）结果的解析,根据结果，能否回答我们提出的问题？如果是，结论是什么
37、？,得出结论,对可能存在的偏倚进行详细的讨论结果的解说要小心谨慎，不能脱离专业背景应当详细阐述结果的真实性应详细分析研究的异质性,系统综述中可能存在的偏倚,发表偏倚：阳性结果的研究容易发表，阴性结果的研究作者不愿投稿或投稿后不易发表造成对干预效果的片面夸大。倒漏斗图形(funnel plot)分析法或失安全数法定位偏倚：检索策略或检索工具不具有代表性语言偏倚,发表偏倚类型 (1) 当完成的临床试验得到阴性结果时，因研究者缺乏信心向国际知名的医学杂志投稿，而转投地方性杂志；(2) 如非英语国家研究者，可能发表于本国的地方性杂志；但当得到阳性结果时，则作者更愿意在国际性杂志上用英文发表； (3)
38、未发表的硕士、博士论文； (4) 一些研究结果可能违背了经费提供方(如制药商) 的利益，被迫搁浅不能发表；(5) 一些作者为提高知名度而一稿多投，或者作为多中心研究的参研单位，同时报告各自部分结果，造成多重发表性偏倚；(6) 在试图获取未发表性研究结果时出现矫枉过正，走向另外一个极端，出现补救性偏倚。,发表偏倚的检查,（一）漏斗图（funnel plot)漏斗图 是指以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图，并根据图形的不对称程度判断meta分析中偏倚有无的一种简单方法。是基于治疗效应的精确度随样本量的增大而增加这一事实。样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内，而随
39、样本量增大，精确度提高，研究结果则集中在图形上部一个较窄的范围内。如果meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；反之，如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在。,图8-3 针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析 （Tang TL, 1999）,如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在(见右图),样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内,样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内,图 Funnel plot与一项大型临床试验评价链激酶治疗心肌梗塞,圆点表示纳入meta-分析中各试验的比值比(odds rat
40、ios)；带水平线的方框表示来自一项大型临床试验的比值比以及95%的可信区间该图呈对称分布，表明不存在偏倚。,图 Funnel plot与一项评价硝酸盐类治疗心肌梗死的大型临床试验,（二）失安全数 用于评价发表性偏倚的作用强度。即：“需要新增多少个无统计意义的研究，才使合并效应量无统计学意义（P0.05) 失安全数越大，说明发表性偏倚的影响较小，结论较为可靠。,用途 估计发表偏移的程度P为0.05和0.01时计算公式如下,意义 失安全数 ,说明Meta分析的结果越稳定,结论被,研究个数,各个独立研究的值,推翻的可能性,例如，在某项专题的meta分析中，共有9项研究纳入分析，所得结果具有统计学意
41、义，通过查表得到各独立研究的Z值之和为12.71，根据式（22-38）和（22-39），则有,即在P=0.05水平，需要51个阴性结果才能使研究结果发生逆转；在P=0.01水平，有21个阴性结果即可使结果发生逆转，结论被推翻。,计数资料Meta 分析的Z 值及失安全系数估算,通过上述公式计算各研究 ，然后通过公式 计算出各Z 值， 最后就可以通过公式Nfs0.05=( Z/1.64) 2- s 、Nfs0.01=( Z/2.33) 2- s 估算出失安全系数。,计量资料Meta分析的Z值估算及失安全系数估算,其中,通过公式,计算 t 值,然后通过公式 Z=t 计算出各Z 值， 最后就可以通过公
42、式Nfs0.05=( Z/1.64) 2- s 、Nfs0.01=( Z/2.33) 2- s 估算出失安全系数。,在一定程度上实现了偏倚的半量化检测。当Meta分析的结果具有统计学意义时，为排除存在偏倚的可能性，计算最少需要多少个阴性结果的研究才能使本次Meta分析的结论发生逆转。失安全系数越大，说明Meta分析结果越稳定，存在偏倚的可能性较小；反之，表明Meta分析存在偏倚的可能性较大。,（三）Egger法,Eggers test ，又称线性回归法( linear regression met hod) ，是将纳入Meta 分析的每个研究的标准正态离差( standard normal d
43、eviate ， SND) 和精度precision) ，建立回归方程SND = a + b 精度。如没有发表偏倚，则回归直线的截距(intercept ，简记为a) = 0 ，如回归直线不经过原点，截距a 越大则偏倚程度就越高。,在连续变量资料中， SND的定义为样本均数除以它的标准误；在分类变量中，SND的定义为比值比（OR）除以它的标准误；精确度的定义为标准误的倒数,系统综述的格式,题目摘要：结构式前言方法文献检索、研究的选择、质量评估数据摘录、研究特征、数据定量综合方法结果描述研究特征、数据定量综合讨论,系统综述的步骤,提出问题检索并选择研究对纳入的研究进行评价收集提取资料分析并形成结果 （meta-分析）结果的解析系统综述的修正与更新,更新系统评价,在系统评价发表以后，定期收集新的原始研究，按前述步骤重新进行分析、评价，以及时更新和补充新的信息，使系统评价更完善。,系统综述的优势,叙述性综述 系统综述 研究问题：涉及范围较广 常集中于某一问题文献来源：不全面 明确，常为多渠道检索方法：常未说明 有明确检索策略 文献选择：有潜在偏倚 有明确选择标准文献评价：方法不统一 有严格评价方法结果合成：定性研究 定量研究结论推断：有时遵循研究依据 大多遵循研究依据结果更新：不定期更新 依据新试验定期更新,
