1、利托君抗早产治疗中的不良反应及应对措施,受体激动剂,1受体激动作用，对心脏的作用具典型性，表现为正性肌力和正性缩率作用，缩短收缩期和舒张期。2受体激动剂，对血管有舒张作用，主要是使骨骼肌血管舒张，对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱，对冠状血管也有舒张作用；缓解支气管平滑肌痉挛 ，舒张支气管平滑肌。,药代动力学,注射液：静脉滴注安宝0.15mg/min 1小时，最高血药浓度32-52ng/ml。分布半衰期为6-9分钟，消除半衰期为1.7-2.6小时，90%在24小时内由尿液排出。口服片剂：单次口服10mg，30-60分钟血药浓度达到最高5-15ng/ml，初始半衰期为1.3小时，终末半衰期为12小
2、时。给药后24小时，90%通过尿液排出。口服安宝的生物利用度约30%。,用药方法,最初用静脉滴注随后口服维持治疗，密切监测子宫收缩和副作用，以确定最佳用量。最大剂量35滴分钟控制输液量不超过2500ml日静脉滴注结束前30分钟开始口服治疗，最初24小时口服剂量为每2小时1片(10mg)，此后每4-6小时1-2片（10-20mg），每天常用维持剂量在80-120mg(8-12片)之间，平均分次给药。只要医生认为有必要延长妊娠时间，可继续口服用药。口服片剂最大剂量不超过12片日,禁忌症,本品禁用于妊娠不足20周的孕妇；禁用于延长妊娠对孕妇和胎儿构成危险的情况，包括： 1.分娩前任何原因的大出血，特
3、别是前置胎盘及胎盘剥落。 2.子痫及严重的先兆子痫。 3.胎死腹中。 4.绒毛膜羊膜炎。 5.孕妇有心脏病及危及心脏机能的情况。 6.肺性高血压。 7.孕妇甲状腺机能亢进。 8.未控制之糖尿病患者。 9.重度高血压。 10.对本品中任何成份过敏者,严重不良反应,肺水肿、肺水肿合并心功能不全、白细胞减少、粒细胞缺乏症、心律不齐、在多胎妊娠情况下，有给予麻醉药后立即从心律不齐转为心脏骤停报道、横纹肌溶解症（肌肉痛、无力感、CPK升高、血和尿中的肌红蛋白升高）、新生儿肠闭塞、新生儿心室中隔肥大、因2受体激动剂所致的血清钾低下、休克、黄疸、Stenvens-Johnson综合征（一种累及皮肤和黏膜的急
4、性水疱病变，重者可致命，且可能终身准在）。,其他不良反应,心血管系统：室上性心动过速、心悸、心动过速、有时出现面色潮红、胸痛、呼吸困难、罕见心电图异常（ST-T的异常）、颜面疼痛。胎儿的心动过速、心律不齐。肝脏：有时出现肝功能的损害（GOT、GPT等的升高）。血液系统：罕见血小板减少。精神神经系统：有时出现振颤、麻木感、头痛、四肢末端发热感、无力感、罕见出汗、眩晕。消化系统：有时有恶心感、呕吐、便秘、伴淀粉酶升高的唾液腺肿胀。过敏症：有时出现出皮疹、瘙痒、罕见红斑、肿胀。给药部位：有时会有血管痛、静脉炎出现。其他：一过性血糖升高、CPK（肌酸硫酸激酶）升高、有时出现尿糖的变化、发热，罕见出冷汗
5、。孕妇用药后新生儿低血钙、低血糖、肠梗阻的症状，但很少见。,主要不良反应,1 .心率加快、心律不齐、低血压,肾上腺素 受 体存在于机体多个器官系统，由于盐酸利托君对孕妇心脏 1 受体同时具有轻微的激动作用使心率加快。临床表现为心悸、胸闷、气急、胸痛等不适，一般经吸氧和侧卧位缓解。孕妇多能耐受，真正需停药的仅 3.3%。国内研究报道，孕妇心率与盐酸利托 君用药量呈正相关，随用药量增加心率加快。但实际孕妇心率增加有一定限度( 140 次/min) 。在最初用药时孕妇心率明显增加， 随着药量增加心率呈逐渐稳定甚至下降趋势，有学者称为减敏现象。（随着剂量的增加，孕妇和胎儿心率增加，之后又呈稳定甚至下降
6、趋势，称为减敏现象或受体衰减效应。 受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳）。心率增加有助于评估子宫肌肉收缩反应的程度，认为心率受 2 受体激动剂剂量的影响，间接反映出子宫肌细胞对 2受体激动剂剂量的影响。故认为心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一。一些研究认为孕妇心率140 次/min 的前提下，适当调整用药剂量及用药时间可达到良好的治疗效果。,在心血管系统 2 受体兴奋可致微小动脉血管舒张，舒张压降低。但由于 1 受体兴奋增加心率、 每搏量的代偿作用，无明显生理表现。使用 受体兴奋剂后可出现心律失常，多为无 症状的室上性心律失常。窦性心动过速发生率达 100% ，非特异性 T 波改变达 2
7、5% 。因心肌酶无明显增高，提示盐酸利托君不直接损害心肌。心电图改 变被认为与电解质失衡有关。Holter 监测发现，症状性心律失常发生在血钾水平最低时。,静滴安宝后引起孕妇心率的增加对于母胎均有利。孕妇心率增加,使每分钟心输出量增加约2.5L/min,同时安宝有直接扩张母体胎盘血管的作用,足以保证母胎重要器官的血液供应,尤其是胎儿中枢神经系统等。,2 高血糖、低血钾,由于胰腺、肝脏、脂肪组织中有 受体存在，所以 受体兴奋会产生代谢方面的不良反应。它使血浆胰岛素、血糖、脂肪酸水平升 高，这些变化将促成酮症酸中毒。血糖和胰岛素水平通常在用药后 3 h 达高峰，于 24 h 内降至正常。 血糖升高
8、伴随一过性血钾降低。国外研究发现，静脉滴注利托君 2 min 后孕妇血钾开始降低， 这种低血钾发生快，早于血糖、胰岛素变化。用药后4 h平均血钾水平为 2.5 mmol /L。血钾最低水平通常发生在用药后 6 h，其原因推测是由于 2 受体激动剂与 2 受体结合后细胞内环磷酸腺苷浓度升高， 随后激活钠钾三磷酸腺苷酶，导致细胞重吸收钾增多，细胞外钾流入细胞内造成。同时早产孕妇心理 负担重，入院前后饮食不正常，也增加低血钾的发生率。这种现象多于 6 8 h 后钾重返细胞外，而血钾 浓度恢复正常时。 国内资料表明，利托君用药期间的平均血糖未受明显影响。其所引起的血糖升高是轻微的，且是一过性，血糖随反
9、复用药可波动。在严密监测血糖情况下可考虑应用于妊娠期糖尿病患者。,3.肺水肿, 受体兴奋剂类药物( 如利托君、特布他林等) 用于抗早产治疗时，可造成孕妇急性肺水肿。在加拿大的大样本调查的发生率为 3。存在感染的患者发生感染的风险较无感染者明显增高。其他危 险因素有医源性容量超负荷、多胎妊娠和贫血，其机 制尚不十分明确。 受体兴奋类药物可引起水、 钠潴留，造成 24 48 h 内机体容量超负荷。此类药物可致毛细血管通透性增加，干扰心脏节律，引起心肌缺血。国外个案报道发现，长期口服利托君，多胎妊娠，使产妇易罹患产科肺水肿。大量 受体兴 奋剂类药物与抗早产剂量的硫酸镁静脉滴注合用被认为是另外一种协同
10、因素，故 受体兴奋剂与硫酸镁合用是禁忌的。应用利托君类药物治疗的孕妇出现呼吸窘迫综合征（进行性呼吸窘迫，难治性低氧血症）的表现时应考虑肺水肿的可能。 其 X 线胸片显示典型肺水肿的肺部表现，及正常大 小的心脏。同时要鉴别引起呼吸困难的其他疾病， 如血栓栓塞性疾病、羊水栓塞、围生期心肌病等。尽 管利托君引起的产科肺水肿 X 线胸片显示广泛浸润 伴严重低血氧，但尽早发现并及时充分地治疗，患者预后多良好。,4.横纹肌溶解症,横纹肌溶解症是由于急性骨骼肌损伤造成坏死 肌肉组织向血液中不断释放酶、电解质和代谢产物 的一种疾病。临床表现为弥散性肌肉痛、全身乏力和葡萄酒色尿，有时可因肌球蛋白尿导致肾小管异
11、常性肾损伤。化验室检查显示血肌酸激酶水平明显升高，乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、二磷酸果糖酶轻度升高，尿中检出肌球蛋白，呈典型的暗红色尿。造成横纹肌溶解症的原因是高强度肌肉训练、病 毒细菌感染、炎性肌病、代谢性肌病烧伤、药物等。 国外文献报道1 例 31 岁初孕妇，孕 28 周因 抗早产口服盐酸利托君 300 mg /d，1 周后出现四肢肌 肉痛和全身乏力。孕 32 周再次出现早产症状，入院静脉滴注盐酸利托君 100 g /min 持续静脉滴注，共 2 d 及 50 g /min 持续静脉滴注，共 2 d，之后改口服 600 mg /d，共 1 d，300 mg /d 维持。 经治疗后，
12、肌肉痛及乏力症状加重。孕 36 周再 次入院时因严重的四肢无力致站立行走困难。患者 既往无神经肌肉疾病病史。实验室检查结果: 肌酸 激酶 25000 U/L、谷草转氨酶 150 U/L、谷丙转氨酶 140 U/L，肾功能、红细胞沉降率、自身抗体均正常。 产后 3 个月症状消失，实验室检查正常。,盐酸利托君造成肌肉细胞损伤的机制尚不清 楚，人们就此提出了直接和间接损伤的假设。国外研究发现，静脉应用 受体兴奋剂可致胎儿心肌细胞坏死，以支持直接损伤的假设。间接损伤可能与 受体兴奋剂所致的低血钾有关。 肌肉收缩时肌间质动脉舒张以供氧。动脉舒张需要钾离子参与。低钾血症时使肌肉出现一过性缺血，造成肌细胞的
13、间接损伤。因此，接受盐酸利托君治疗的孕妇应注意肌肉痛症状，必要时检测肌酸激酶水平。,5.粒细胞减少,在 1986 年，粒细胞减少即被列入盐酸利托君的 严重不良反应中。国外报道了 3 例盐酸利 托君抗早产治疗中导致严重的孕妇粒细胞减少的病 例。总结其特点: 3 例均长期静脉滴注盐酸利托君， 平均疗程为 30.3 d，总剂量为 4800 17700 mg，白细胞最低降至 2 109 /L，中性粒细胞降至 0% 。 盐酸利托君致中性粒细胞减少症与免疫介导的毒性反应与骨髓抑制有关，妊娠期免疫功能的改变可影响机体对病原体的清除，增加感染的严重程度 ，且部分早产原因为绒毛膜羊膜炎，长期使用盐酸利托君造成的
14、中性粒细胞减少使母儿均面临严重感染的风险 。,6.利托君治疗对胎儿的影响,国外文献报道，在对长期静脉滴注盐酸利托君 治疗的孕妇行剖宫产术时取母血、脐血、羊水，测量 其中盐酸利托君浓度显示，母血99 332 g /L、脐动 脉血 75.9250.5 g /L、脐静脉血174 7213.0 g /L、 羊水 126 424 g /L。药物可通过胎盘进入胎儿循环，且长期用药较短期用药的胎儿循环和羊水中的药物浓度要高。 国内外报道中，盐酸利托君对胎儿循环、代谢有一 定影响。利托君引起的孕妇血糖升高可造成胎儿血糖波动，刺激胎儿胰岛素分泌，使胎儿体内糖、蛋白合成增强，脂肪分解减少，致胎儿过度生长。胎儿的心
15、率加快、大脑中动脉搏动指数上升、脐动脉搏动指数降低、左心排血量上升、降主动脉和肾动脉搏动指数较用 药前无明显变化。药物改变胎儿大脑、胎盘血流，选择性影响左心室。胎儿超声心动可见非对称性室间隔肥大。长期用药与脑瘫发生有关。新生儿生后应注意低血糖、低血压、低钙及心动过速等问题。,处理措施,采用利托君抗早产治疗中，应了解其发生机制， 对药物所致不良反应采取相应治疗和处理措施，缓解症状，降低发生率。用药时密切注意孕妇心率，发现心悸、胸闷时予以吸氧、侧卧位。出现胸痛时应进 一步评价孕妇心功能或停药。孕妇既往有或可疑心脏病史者应禁用此类药物。糖耐量异常及糖尿病患者用药时应注意监测血糖，必要时调整胰岛素用量
16、， 以免出现酮症酸中毒。低血钾多为一过性，无需治疗。如出现心电图改变应考虑补钾治疗。 针对利托君致患者肺水肿应尽早停药、限制液体入量、采取机械通气等措施。避免同时合用硫酸镁而增加肺水肿的发生率。利托君与皮质激素同时使用时应注意水电解质平衡监测。 长期用药时应检查谷丙转氨酶、谷草转氨、肌酸激酶及血常规。尽早发现肝功异常、横纹肌溶解、粒细胞减少等不良反应。出现严重的粒细胞减少，应停药。对于盐酸利托君所致的粒细胞减少症使用粒细胞集落刺激因子 100 g /d，3 7 d 可得到有效治疗。用药期间应限制液体入量 2500 mL/d，多胎应更少。 新生儿应注意低血糖、低血钙、高胆红素血症。,药物的相互作
17、用,1.避免与受体激动剂和抑制剂同时使用。 2.同时使用皮质类激素可导致肺水肿，严重者致死亡。 3.下列药物同时使用，可加重对心血管的影响，特别是心律失常或低血压：硫酸镁二氮嗪(能松弛血管平滑肌，降低周围血管阻力，使血压急剧下降。在降压的同时，并不降低心输出量，故脑、肾、冠脉的血流量不变。适用于高血压危象的急救.还能抑制胰脏细胞分泌胰岛素，可用作升血糖药.)哌替啶强效麻醉剂。 4.在副交感神经阻滞剂如阿托品存在下可导致高血压。 5.与其它副交感神经胺同时使用时，对心血管影响加强。但只要有足够的时间间隔就可避免。因为在给药24小时内有90%的利托君排出体外。 6.外科使用的麻醉剂，应考虑对低血压患者的影响可能被加强。,药物过量,过量的症状是过度的肾上腺素兴奋作用，包括药理作用加强，最突出的为心动过速（孕妇和胎儿）、心悸、心律不齐、高血压、呼吸困难、神经过敏、颤抖、恶心、呕吐。如果过量摄入利托君片，可在给予活性碳后洗胃或引吐。当静脉给予利托君出现过量症状时，应停止给药。用适当的-阻断剂作为解毒剂。盐酸利托君是可透析的。,谢 谢,
