1、早产儿脑损伤的药物治疗,花少栋,常见早产儿脑损伤的基本原因,常见早产儿脑损伤的类型,（2）早产儿的白质损伤与脑组织神经元和胶质细胞发育特征密切相关。脑白质损伤并非单纯的白质受累，深部灰质和皮层、轴突同样受累，是多种损伤的复合体，同时其结局也是多种损伤后发育的共同体现。,早产儿脑白质损伤称为早产儿脑病（Encephalopathy of prematurity，EP）更合适,（1）由于早产本身就是多因素作用的结果，所以与其相伴随的器官损伤也是多因素所致，脑白质损伤也常常合并出血性损伤，有时甚至是某些白质损伤的一种病理表现。,早产儿脑病发生基础及其特点,胎脑发育的特点,1327 周脑体积增加，通过
2、神经细胞、胶质细胞增殖迁移引起,少突胶质细胞充当重要角色,前三个阶段均不具有完整的产生髓鞘的能力。,少突胶质细胞演变过程主要是从未髓鞘化的少突胶质细胞前体（ pre-OLs）转化为少突胶质细胞，形成神经轴突的髓鞘。,少突胶质细胞系发育经历四个阶段,晚近的研究表明： 亚急性和慢性期脑白质损伤并没有少突胶质细胞数量的减少，而有大量的祖细胞和前体细胞的增殖，但它们分化和成熟能力丧失，不能产生髓鞘。这可能是白质损伤后不能修复的重要原因。,影响皮层神经元的增加，胶质细胞成熟，神经纤维投射，深部神经核团的生长,早产儿出生后弥补胎儿后期脑发育和追赶生长,无完善的免疫系统,无完善的抗感染系统,纠正胎龄足月,生
3、存环境巨变,正常脑发育偏离轨迹,轴突肿胀、断裂,脑部发育不良：髓鞘化障碍,远期后遗症发生,（2）脑室周围的深部白质，特别是视放射、听放射、半卵圆中心和侧脑室前角周围白质易损伤。深部白质的血供在早产儿为有限的长穿枝动脉，这些区域是动脉的终末区；皮层下白质常为短穿枝动脉，它们之间缺少侧枝吻合。 早产儿动脉长穿支少，侧支循环少，脑白质血流量少早产儿5ml/100g.min足月儿10ml/100g.min,（1）脑室周围白质区在早产儿中供血血管长，交通支少，为血管盲区，易发生缺血损伤；,血管解剖因素,（3）胎龄越小，脑室周围白质的静脉系统比动脉系统发育越完善，即胎龄越小越容易发生生发基质脑室内出血和白
4、质损伤。 一般白质区的血流明显低于灰质区血流。当脑血流下降时，深部的白质最易遭受缺血性的损伤。,早产儿脑病是一连续的、动态的、多时段的、多方位的病理改变：主要包括早期脑白质水肿、丘脑、脑干、大脑皮质、基底核等多个部位损伤，髓鞘化异常、神经传导通道异常、神经纤维受损以及脑容积变小等情况，不同时期病理、影像学表现不尽相同，且早产儿脑病在出现认知、行为能力障碍、癫痫等后遗症之前无特异临床表现，要及时诊断早产儿脑病并处理。,MRI 序列中弥散张量成像可作为后期评价白质纤维发育的手段,早产儿脑病影像学表现：MRI诊断,Miller SP等方法（矢状面T1WI）：轻度：局灶型点状高信号，病灶3处，或病灶2
5、mm中度：多灶点状或片状高信号，病灶3处，或病灶2mm重度：病灶范围每侧大脑半球脑室周围白质5%,有些国家早产儿MRI检查的指征选择是超声检查异常者或胎龄小于28周；检查MRI时间在校正胎龄40周（Term-equivalent age，TEA）。首次检查时间最好在生后2周内完成，动态随访可以在校正胎龄40周或第一次检查完成后2周左右。 脑白质损伤的分度与评分,图4脑白质损伤分类：A、B、C分别为局灶性脑白质损伤T2WI、T1WI、DWI成像；D、E、F分别为广泛性脑白质损伤T2WI、T1WI、DWI成像；G、H、I分别为弥漫性脑白质损伤T2WI、T1WI、DWI成像。,终末期的脑白质损伤MR
6、I表现： 脑室周围白质容积减少 脑室不规则扩张（方形化） 髓鞘发育落后和胼胝体明显变薄,严重的脑白质损伤常伴有皮层发育落后（脑沟增深，脑外间隙增宽），基底节、丘脑和小脑体积减小。实际上，严重的早产儿缺氧缺血性脑损伤不仅累及白质，也同时累及基底节和丘脑。只不过是白质在早产儿更易发生损伤，具有选择易损性；当重度的缺氧缺血时也可以表现深部灰质和皮层受累，体现出损伤等级性。,36周早产儿，重度产时窒息。MRI-DWI表现弥漫性白质损伤，丘脑损伤。,二、围产期早产儿脑病危险因素,诠释脑损伤公认：低氧缺血和感染两大上游机制 低氧、感染可出现脑血管痉挛，也可以刺激脑血管扩张，导致脑血管自主调节功能受损，酸性
7、代谢产物大量堆积，兴奋氨基酸堆积，脑组织缺血后出现再灌注损伤，氧自由基释放，这些因素最终导致脑损伤。,广泛脑白质损伤与组织酸中毒的标志物乳酸水平升高有关,引起早产儿脑损伤的,神经受损的危害,神经细胞膜破坏、信息不能传导、功能丧失,由于机械性损伤，导致出血、缺血、缺氧的损伤，它是短暂的、被动的、不可逆转的。原发性的损伤是不能修复及改变的。,原发性损伤,继发性损伤,由于能量代谢障碍、细胞水肿、钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性及自由基的损害等引起的损伤。它是细胞水平、分子水平调节障碍的演变过程。是可阻止及预防的。,早产儿脑白质损伤治疗的循证医学进展,1产前硫酸镁干预,硫酸镁的神经保护作用机制,Rouse
8、等发表的大样本量的双盲随机对照研究表明，硫酸镁治疗组和对照组的早产儿死亡和中重度脑瘫的联合发生率无统计学差异，如剔除畸形导致的死亡，单独计算中重度脑瘫的发生率，则硫酸镁治疗组明显低于对照组(1.9%vs 3.5%，95%CI：0.320.95)。 Meta分析显示，硫酸镁可显著降低早产儿脑瘫发生率(RR=0.68；95%CI：0.540.87)，同时也降低了早产儿粗大运动障碍发生率(RR=0.61；95%CI：0.440.85)。,Rouse DJ，Hirtz DG，Thom E，et al. A randomized，controlledtrial of magnesium sulfate
9、for the prevention of cerebral palsy J. NEngl J Med，2008，359(9)：895-905.,2010年加拿大妇产科医师协会(Society of Obstetricians and Gynae-cologists of Canada，SOGC)制定的 早产防治指南提出，对孕周12 小时给药, IVH 发生率则分别增至32.8 %和44.9 % 预防早产儿IVH 的疗效与用药时机有密切关联, 出生后6 小时内使用对预防早产儿IVH 的效果最佳。,GM1 主要位于细胞膜外层,GM1是唯一能通过血脑屏障、嵌入神经细胞膜的外源性神经节苷脂！,6 神
10、经节苷脂（Gangliosides）,GM1的重要生理功能,GM1除了作为细胞膜的组成成分外，还具有重要的生理功能，包括：促进神经分化，促进突触和轴突形成参与突触传递促进脑的高级功能，如学习、记忆等活动促进神经修复,以每克组织中含有的神经节苷脂水解后产生的唾液酸来衡量各种组织中的GM1含量：,大脑灰质：3000-3500nmol大脑白质：1000-1250nmol,肝脏：50-100nmol,皮肤：30-35nmol,Rapport, M. M., 1981, in “Ganglioside in neurological and meuromuscular function, develop
11、ment and repair” Raven Press, New York.,GM1的分布情况,神经节苷脂存在于多种动物性食物中，如肉类、鱼、鸡蛋和奶类，一些植物性食物，例如大豆也含有神经节苷脂。其中，乳汁是婴幼儿神经节苷脂的最佳来源。乳汁中的神经节苷脂存在于乳脂肪球膜上。,出生后至2 岁大脑仍然处于轴突生长、突触及髓鞘形成的高峰时期，而这个时期神经节苷脂的来源主要是母乳或者配方奶粉。WANG 等研究了25 名死婴大脑中神经节苷脂的含量，其中母乳喂养儿大脑中神经节苷脂及糖蛋白结合的唾液酸要显著高于配方粉喂养儿( 32% vs 22%，P 0. 05) ，提示前者中枢神经系统的发育可能更优于后
12、者。很多研究也证实母乳喂养儿的认知功能要高于配方粉喂养儿，并且这种优势可持续到8 18 岁。,药理机制,神经节苷脂药代动力学,给药2h后可通过血脑屏障，4-8h后减半,嵌入细胞膜改善膜功能,药物清除缓慢，主要通过肾脏排泄,降低MPO（髓过氧化物酶）活性,GM1有效对抗自由基氧化,提高SOD（超氧岐化酶）活性,GM1调控细胞凋亡基因,神经节苷脂抑制谷氨酸和蛋白激酶C诱导的CNS细胞损伤,GM1有效拮抗神经毒性,GM1特异性减轻脑水肿：通过恢复细胞膜上Na+-K+-ATP 酶活性， 减少细胞内水分，从而减轻细胞毒性水肿,维持中枢神经细胞膜上酶的活性,防止细胞内Ca2+积聚、纠正离子失衡,GM1保护
13、中枢神经细胞,GM1促进神经细胞再生,GM1提升内源性神经营养因子活性显著增加再生神经传导速度,（动物实验）,增强内源性的神经生长因子促进神经芽再生轴突生长，,恢复受损细胞膜离子泵功能,受体滥用依赖拮抗作用,减轻自由基的损害,遏制细胞凋亡,加强神经重构，恢复神经功能,促进神经细胞生长,保护中枢神经细胞,拮抗EAAs神经毒性,对抗自由基氧化,调控细胞凋亡基因,GM1,GM1的病变修复机理,GM1治疗脑、脊髓损伤患者的专家共识（2010年）,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014,中国2型糖尿病防治指南（2013版）,GM1相关推荐,神经节苷脂的权威推荐,中国颅脑创伤临床救治指南（第2版）,单唾液酸
14、四己糖神经节苷脂不良反应,过敏性皮疹，以及寒战、发热、呕吐、胸闷、心悸、头昏、四肢厥冷、意识淡漠等等症状。,神经节苷脂类具有促进神经修复的作用，其能引发格林- 巴利综合征已被注意。匡培根 指出，在14 000 例使用神经节苷脂类治疗的患者中，至少20 例出现神经系统疾病，如侧索硬化症或格林- 巴利综合征。 意大利卫生当局 对神经节苷脂类的临床应用一直严加监督，只允许此药用于治疗糖尿病性神经病变和神经干损伤，禁止用于各种自身免疫性疾病。 Landi等 报道了244 例神经节苷脂治疗后发生的格林- 巴利综合征，并估计应用神经节苷脂组导致格林- 巴利综合征的危险性比不用该药组增加近200 倍。 报道
15、 称应用牛苷脂类，可发生急性运动性多发性神经病，发现病人血中抗神经节苷脂抗体水平较高。,注射用鼠神经生长因子（nerve growth factor ,NFG）是一种由2条118个氨基酸肽链组成生物活性蛋白，是中枢及外周神经系统分化、发育及维持功能所必需的一种类神经营养因子。NGF能直接并且全面的修复受损神经细胞，保护神经元存活，促轴突定向再生促髓鞘生成，促进有效连接恢复感觉、运动、认知功能。,7 注射用鼠神经生长因子,胚胎时期，脑内含量较多且分布较广泛。在脑内，海马处含量最多，余含量依次为大脑皮质、嗅球、基本前脑、小脑纹状体等，可作用于多种神经元。出生后含量逐渐下降，分布区域较前减少，成年时
16、维持的水平相对较低。,早期生后给予神经生长因子，用.生理盐水稀释，大腿外侧中处交替肌内注射，支（次），为个疗程。 外源性神经生长因子作为一种大分子物质，不能透过血脑屏障，但研究发现，新生动物血脑屏障发育尚不完善，可透过血脑屏障。,神经生长因子,8 胞二磷胆碱,偶可引起头痛、头晕、痉挛、恶心、呕吐、厌食、发热及一过性低血压等,美国国立卫生研究院（）关于吸入治疗早产儿脑病的共识指出，吸入治疗对早产儿的存活及神经发育结局无益。,NO 在多条信号通路中起重要作用，可直接作用于脑细胞或神经发育成熟过程，发挥其神经保护作用。Mestan等将不同程度围生期脑损伤早产儿，随机分为NO 组（采取NO吸入治疗）和
17、对照组（采用安慰剂治疗），随访至岁时进行神经行为学评价，结果显示，NO组患儿的Bayley评分明显高于对照组，病死率和认知障碍发生率均较对照组低。,Cole FS,Alleyne C, Barks JD,et al.NIH Consens State Sci Statements. NIH consensus development conference: Inhaled nitric oxide therapy for premature infants. 2010 Oct 29;27(5):1-34.,9 一氧化氮（nitric oxide，）吸入治疗,发生脑缺氧缺血后，氧自由基大量增加，
18、引起晚期线粒体受损，激活凋亡诱导因子进而导致晚期凋亡，因此运用自由基清除剂可能对大脑具有一定保护作用。,10 自由基清除剂,Follett等的动物实验证明，谷氨酸受体拮抗剂喹喔啉-nitro-7-sulfamoylbenzo-(f)quinoxaline-2,3-dione,NBQX和托吡酯可与谷氨酸竞争靶位点，减轻兴奋毒性、Kainaate激活电流和Ca2+内流，减轻少突胶质细胞的兴奋性毒性，阻止缺血性脑白质损伤.,11 谷氨酸受体拮抗剂,这些措施均仅针对早产儿脑病发病机制的某一方面，且多数为动物实验，尚具有局限性,几种常见神经保护剂,12 外源性神经干细胞移植,对严重早产儿脑损伤确实不能恢
19、复者可行外源性神经干细胞移植研究显示，在新生动物干细胞移植的成功率明显高于成年动物提示发育过程中的脑组织环境更有利于外源性神经干细胞的生长和增殖,脑出血后, 脑积水的发生主要与脑脊液吸收障碍有关。 据报道, 、级IVH 引起的脑积水的发生率分别为40 %和70 %, 常在颅内出血后15 70天内发生。 目前连续腰椎穿刺已成为治疗和预防早产儿颅内出血后脑积水的首选治疗措施, 其成功率可达到75 % 91 %。,腰椎穿刺,通过早期连续腰穿放出积聚的血液与过量的脑脊液, 可降低脑室内压力, 防止因血块及炎性粘连引起脑脊液循环通路的阻塞, 减少因脑室内压力增高所引起的脑室周围缺血性损伤, 而且还可为脑
20、脊液吸收途径的代偿性改变赢得时间, 避免被动的外科引流或终身分流术。,连续腰椎穿刺治疗宜早、治疗间隔期宜短、放液量不宜过少、疗程宜足, 但要避免腰椎穿刺损伤。对于腰椎穿刺疗效欠佳的患儿, 可再联合应用减少脑脊液分泌的药物乙酰唑胺治疗。 综合国内外多家研究结果显示, 对严重IVH 早产儿积极采取预防脑积水的腰椎穿刺治疗大多可取得满意疗效。,康复治疗可能是最有效的1.坚持不懈，定期治疗2.让家长有信心3.指导家长学会基本方法4.正确的方法,康复治疗,早产儿脑病的预防,对围产期感染的防治，以及维持胎儿和早产儿的稳定的脑血流动力学是最基本的防治白质损伤的原则。,由于早产儿脑白质损伤病因的多样性、严重的囊性PVL越来越少见，而微小型和弥漫性白质损伤更多见。,早产儿脑白质损伤管理,痉挛性双下肢瘫痪比例减少，认知功能障碍、注意力缺陷和社会交际障碍成为预后的主要问题,制度化常态化,脑白质损伤的临床治疗仍然还有很长的路要走,谢谢您的聆听,
