1、干燥综合征肾损害,山东大学齐鲁医院泌尿内科,概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析,概 述,干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。,概 述,临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。,以口眼干燥为主要临床表现、外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的全身性自身免疫病 易感人群：年龄40-60岁，男:女为1 : 9 我国患病率0.77%，老年人5% 临床特点：1. 口眼
2、干燥为主要特点 2. 多系统损害：肺、肝、肾、 淋巴系统等 病因：1. 病毒：EBV、 CMV、HTLV-1、 HCV、HIV 2. 遗传：HLA-B8、-DR3、-DW52、 DQA1*0501 原发性和继发性两类,概 述,骨科,风湿免疫科,眼科,血液科,消化科,原发干燥综合征,口腔科,肾内科,呼吸科,涉及多个学科,流行病学,患病率中国(1992年) 哥本哈根标准：患病率0.77% 圣地亚哥标准：患病率0.29%,原发性干燥综合征与HLA的关连,概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析,激活自身免疫反应的环境因素,CMV病毒：SS血清中出现抗体。EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表达。逆转录病毒：HT
3、LV-1高表达，抗体阳性。原癌基因：c-myc基因的mRNA表达。,发病机制,遗传因素：HLA-B8、DR3等。自身免疫持久化：B细胞多/单克隆性免疫增殖异常。淋巴细胞、细胞因子和免疫病理损伤。水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布和转运异常。M3型毒蕈碱样受体：抗M3R抗体阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递。,SS患者外周血的免疫异常,高 球蛋白血症 多种自身抗体（ANA、RF、SSA、SSB、AaFA，M3R，ect） 多克隆免疫球蛋白升高 T细胞亚群功能异常 NK细胞功能下降 B细胞增加,分子水平,细胞水平,免疫异常 = 免疫功能低下,自身抗体,ANA 、抗 SSA抗体 及抗胞衬蛋白抗体在女性
4、较男性更常见, 另外，抗CCP 抗体在原发SS中的阳性率约 (4% F/18% M). 男性患者SS的诊断更依赖于病理。,SS患者唾液腺的免疫异常,CD4 +、CD45RO + T细胞浸润 B细胞活化 NK细胞 自身抗体和免疫球蛋白 黏附分子表达增强 腺上皮细胞HLA-DR表达异常,病毒感染与口干症,携带HLA-DQB1*02 基因的人群感染丙型肝炎病毒后易出现sicca 综合征,基本病理特点,腺体间质的淋巴细胞浸润 外分泌腺上皮细胞破坏和萎缩 血管炎：血管周围淋巴细胞 浆细胞浸润 炎性渗出,概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析,原发SS的系统性表现,系统损害 阳性率%关节痛 94关节炎 17
5、肌痛 54皮肤血管炎 26系统性血管炎 13雷诺现象 8肺部疾病 44 肾病 8,系统损害 阳性率%贫血 10白细胞减少 42淋巴结病 50脾大 23恶性淋巴瘤 14CNS表现 13外周性神经表现 15胃肠道表现 24,原发SS的首发症状,明显口干、眼干反复腮腺肿痛反复关节炎、关节无畸形WBC、PLT降低不明原因肝功能异常肾小管酸中毒表现肺间质纤维化表现本院资料：50%以口干/眼干为首发表现,原发SS的系统性表现,关节炎：非骨质破坏性肺部表现：肺间质纤维化、肺动脉高压血液系统：一系或三系减少肾脏：肾小管功能异常消化系统：自身免疫性肝炎等皮肤：双下肢紫癜,pSS和肾脏损害,肾脏是pSS最常见的受
6、累器官之一,文献报道其发生率为18.4% 67%。pSS肾脏损害主要表现为: ( 1)间质性肾炎:肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、肾钙化、范可尼综合征、肾小管性蛋白尿。(2)血管炎:小动脉炎、坏死性小动脉炎。( 3)肾小球肾炎:膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、局灶节段增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎。,pSS和肾脏损害,肾小管功能障碍突出表现为远端肾小管性酸中毒。肾小管性蛋白尿。,间质性肾炎,1.1间质性肾炎pSS最常见的肾脏损害是小管问质性肾炎(tubulointerstial nephritis，TIN)，多见于相对年轻的患者，其病理特点为以CD4+T淋巴细胞为主的细胞在间质的浸润并
7、伴有肾小管的萎缩和纤维化。临床表现可有尿液浓缩功能障碍导致的低渗尿、完全或不完全性低血钾型远端肾小管酸中distal(typeI)renal tubular acidosis，RTA 1，也有少数表现为近端肾小管酸中毒proximal(type 11)renal tubular acidosis，RTA 2或Fanconi综合征。据报道，RTA在pSS患者中的发病率高达2230，大多数表现为亚临床的过程，通过酸负荷试验方能确诊，或者仅表现为较轻症状，一般不致发展至肾功能衰竭，尿液浓缩功能障碍可能为最早出现的肾脏受累的临床表现，但由于症状较轻，往往容易被忽视。,111低血钾型远端肾小管酸中毒：p
8、SS合并RTA 1的发病机制尚不十分清楚，可能与体内自身抗体与肾小管存在交叉免疫反应，从而引起局部免疫性损害有关。Soy等研究认为ss引起肾小管功能障碍主要是由于免疫机制所致，高免疫球蛋白血症可能也有部分作用。而Bae等通过肾组织活检，经免疫组织化学分析后认为，pSS导致RTA 1的直接原因与患者集合小管上皮细胞的质子泵缺失有关。,RTA l的临床特征是高氯性代谢性酸中毒、低钾血症、低钙血症、低钠血症、尿液不能酸化等，严重者出现肾结石、肾钙化、肾性尿崩症等。这是因为RTA 1系由远端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为管腔与管周液间无法形成高氢离子(H+)梯度。由于远端肾小管泌氢功能障碍，H+不
9、能排出，使尿PH持续6，而血呈酸中毒表现，同时K+排泄过多造成低血钾症状。,RTA导致肾结石的原因则是患者原尿中钙含量增多，肾小管细胞内、小管外间质及小管内结晶沉着，同时酸中毒使能阻止尿结石形成的枸橼酸盐排出减少，尿液偏碱性则易形成钙质沉着和肾结石。因而临床上对肾钙化性结石患者，尤其反复出现者，不能忽视RTA为其常见病因之一。极少数患者甚至可能以RTA 1引起的肾钙化作为SS的初发症状，因此对于RTA 1合并肾钙化者，一定要注意排查pss的相关抗体。另外，许多患者可表现为多种自身抗体阳性伴冷球蛋白血症、高球蛋白血症，再次表明机体免疫系统功能异常，尤其是体液免疫在该病发病以及导致系统性症状中的作
10、用。,Ren等通过对我国130例pss患者的回顾性分析发现，多达95例(731)合并RTA，而其中91例为RTA 1。RTA，尤其是RTA 1在pSS患者中的高发病率提示pSS是RTA重要的发病因素之一。,112近端肾小管酸中毒：RTA 2则是由近端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为HC03重吸收障碍，与RTA 1一样可出现阴离子间隙正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症等。RTA 2虽可单独存在，但是更常为复合性近端肾小管功能缺陷Fanconi综合征的一个组成。后者由于近端肾小管对多种物质重吸收障碍，临床可出现肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿及碳酸氢盐尿等，并相应出现低磷血症、低尿酸血
11、症及近端肾小管酸中毒，甚至因此引起骨病。,RTA低钾血症是由于管腔内H+减少，从而K+替代H+与Na+交换，使K+从尿中大量排出所致。Ren等晰究发现，pSS患者低钾血症的发生率相当高(469)，而所有这些患者最终都被确诊合并完全性RTA l，从而提示低钾血症是诊断RTA的一个重要线索。低钾血症严重者可引起低钾性麻痹、心律失常及低钾性肾病(呈现多尿及尿浓缩功能障碍)。低钾性麻痹是一种可逆的临床急症。众所周知，RTA虽可引起低钾性麻痹，pss以低钾性麻痹作为首发症状的却较为少见。但极少数患者可能因低钾性麻痹累及呼吸肌而导致严重后果，因此对此类情况亦须提高警惕。,114 RTA与骨病：部分RTA患
12、者出现骨软化可能与酸中毒、低磷酸盐血症及维生素D缺乏等相关。维生素D缺乏的原因主要是由于肾脏的间质性炎症和肾小管的免疫损伤造成1-oL羟化酶活性下降，因此经肝脏羟化形成的25(OH)D，不能在肾脏转化为1，25(0H)2D。加之肾小管对钙离子的通透性增加，重吸收减少，致使患者骨矿化不良而出现骨软化，严重者还可引起继发性甲状旁腺功能亢进症。,12肾小球肾炎,相比TIN，pSS患者肾小球肾炎(glomerulonephritis，GN)的发病率较低，Manthorpe等认为其发病机制可能与循环免疫复合物(circulating immuBe complexes，CIC)的沉积有关。GN的肾脏病理表
13、现可为膜性肾病、局灶节段性硬化、膜增生性GN等不同类型。Maripuri等报道24例pSS肾损害中7例(292)存在肾小球病变，其中3例为局灶节段性肾小球硬化，2例为膜增生性肾小球肾炎，1例为膜性肾病，1例为轻微病变。刘正钊等报道62例pSS肾损害患者中8例(129)患者存在免疫复合物性GN，其中6例为系膜增生伴IgA沉积，2例为膜性肾病。,pSS发生GN的临床表现可以为高血压、血尿、蛋白尿，甚至是肾病综合征，小管间质损伤为主的患者较少出现上述表现。pSS伴大量蛋白尿时，需警惕存在肾小球膜性病变可能。除此之外，发生肾小球病变的患者血清冷球蛋白水平明显高于发生TIN的患者。pSS病程后期出现伴有
14、冷球蛋白血症的GN提示存在单克隆或多克隆的B细胞活化，需警惕B细胞淋巴瘤的发生。而且，与TIN相比，GN有着更多的上皮炎症外的表现，也常与冷球蛋白血症和低补体C4血症相关，往往出现在pSS病程后期，并且有着更高的致死率。口眼干燥症状往往先于GN出现，后者则与更广泛的小血管受累，如触及性紫癜(palpable purpura)或其他血管炎性皮肤损害，以及周围神经病变或B细胞淋巴瘤相关。,实验室检查,其他辅助检查,Schirmers试验,用一片5mmX35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度，少于10mm为阳性。,腮腺造影,在
15、以腮腺导管病变诊断SS时,末梢导管扩张是理想的筛选诊断标准,而分支导管和主导管边缘毛糙则是对SS的确诊标准。,腮腺病理,有病变者可见成簇的淋巴细胞、浆细胞浸润。细胞数在50个以上记为一个病灶，若在4mm2内能见到1个以上病灶即为阳性。,概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析,诊断中的问题：,症状隐匿，就诊不及时缺乏特异症状 (疲劳，低热，肌肉关节痛等),I. 口干：3项中超过1项 1. 口干3月；2. 成年后反复或持续腮腺肿大；3. 咽干食需水帮助II. 眼干： 3项中超过1项 1. 眼干持续3月以上; 2. 时常眼睛发涩; 3. 每天至少用三次人工眼泪III. 眼干体征：以下检查超过1项阳性
16、1. Schirmer试验阳性; 2. 孟加拉红角膜染色阳性IV. 唇腺活检：1个淋巴细胞浸润灶V. 唾液腺检查：以下检查超过1项阳性 1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素扫描VI. 自身抗体： 抗SSA和/或SSB抗体阳性,* 1. pSS：有下述两项中任1项： a. I-VI中4 项以上 (IV 或VI 必备) ； b. III-VI 中3 项阳性 2. sSS：CTD I、II 中任1 项III-V 中任2 项 3. 除外：放疗史，丙肝等。,Ann Rheum Dis 2002;61:554-558,干燥综合征Euro-US分类标准(2002年),概述发病机制临床表现诊断治
17、疗病例分析,治 疗,对症治疗,（1）口干的治疗： 避免吸烟、饮酒及服用抗胆碱类药物等 保持口腔清洁，减少龋齿的可能 M3受体激动剂毛果芸香碱、茴三硫对口干、眼干症状有效（2）眼干的治疗：人工泪液， 唯地息等滴眼（3）肌肉及关节痛：非甾类抗炎药（4）肾小管酸中毒：碳酸氢钠，枸橼酸钾（5）外科手术,根据有无器官、系统受累及其程度选择1、羟氯喹：0.2g 2次/日2、糖皮质激素：中、小剂量（每日0.5mg/kg）3、免疫抑制剂：有器官受累者 硫唑嘌呤 50mg，23次/日 来氟米特10mg，1次/日 环磷酰胺（400800mg/24周）4、植物药（帕夫林等 ）5、免疫吸附,系统治疗,系统治疗,对于出
18、现肺间质纤维化、WBC或PLT降低、自身免疫性肝炎等内脏损伤的患者应给予糖皮质激素治疗，起始剂量一般在0.5mg/kg/d，症状缓解后逐渐减量。激素治疗效果不佳者应加免疫抑制剂治疗。,1. 方法： 免疫吸附、单个核细胞清除、血浆置 换等，1次/W 4 - 8。 2. 适应症：正规治疗无效, 免疫球蛋白明显增高, 多种自身抗体阳性等。 3. 疗效： 对重症SS有明显疗效，副作用少。 4. 联合治疗：联合DMARDS治疗，既有近期疗效， 又可能取得远期的效果。,免疫净化对难治性SS治疗作用的评价,预后,SS的主要死亡原因为肺间质纤维化、肺动脉高压、肾功能衰竭、恶性淋巴瘤、中枢神经系统病变。,概述发
19、病机制临床表现诊断治疗病例分析,案例分析,周某，男，66岁，主因“间断声嘶3年，口干、眼干2年，淋巴结肿大伴腹痛1年，加重4月”于2004年2月入院。首发表现声嘶，右颌下有一花生大小的肿物1年后口干、眼干2年后腹痛，全身皮肤瘙痒，左腋下、左锁 骨上、双颈部多发淋巴结肿大,声音嘶哑、口干、眼干、淋巴结肿大伴腹痛,医院一 B超、CT、MRI：腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结， 左肾萎缩，左肾积水，脾大，考虑淋巴瘤 淋巴结活检（颈部）：反应性增生医院二 免疫球蛋白、蛋白电泳、自身抗体考虑淋巴瘤医院三 淋巴结活检（锁骨上）：反应性增生医院四 腹部、淋巴结B超 病理切片：反应性增生,就诊经过,就诊科室消化科：
20、腹痛普外科：淋巴结压迫输尿管泌尿外科：左肾积水 血液科： 淋巴结肿大免疫科：2004年2月入院,体检特点,1. 皮肤粘膜无黄染2. 左颌下可触及1cm0.5cm的淋巴结3. 舌面干燥4. 腹软、脐周及中下腹压痛5. 脾大,化验检查,1. ESR 90-109mm/h2. ALT、AST、ALP及GGT不同程度增高3. T-Bil, D- Bil增高。4. g球蛋白增高达43.95. IgG、 IgM增高6. ANA阳性（两次）7. AMA阳性（两次）8. 补体C3下降,特殊检查,一、病理结果 1. 右颌下腺： 病变符合干燥综合征 2. 颈部淋巴结：反应性增生 3. 右锁骨上淋巴结：反应性增生
21、4. 下唇腺病理：符合干燥综合征,二、超声、CT及MRI1. 腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结、淋巴结融合、侵及左输尿管。腹主动脉周围可见不规则肿块2. 脾大、脾内多发片状低回声3.左肾盂扩张、左肾积水4.纵隔淋巴结肿大,特殊检查,治 疗,强的松 30mg/天7.5 mg/天CTX 400 mg/2-4周,症状和体征,腹痛缓解消失口、眼干减轻浅表淋巴结未触及,治疗前后血沉的变化,治疗前后肝功能的变化,治疗前后免疫球蛋白的变化,治疗前后补体C3的变化,治疗前后g球蛋白的变化,超声及CT的变化,淋巴结缩小,但仍有融合肾盂扩张由5.2cm减为1.5cm肿大的脾缩小,结 论,干燥综合症可早期诊断 临床特点 免疫指标 其他辅助检查 经正确治疗,可以明显缓解 对症治疗 系统治疗,
