1、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎,系统性血管炎,系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病 , 可分为原发性和继发性 。根据受累血管的大小将系统性血管炎分为 3类 , 即大血管炎 、中等血管炎和小血管炎 。,原发性小血管炎,1.目前尚未明确病因的一类小血管炎。2.主要侵犯小血管，如小动脉，细动脉，毛细血管等。3.以血管壁坏死性炎症、纤维素样坏死为病理特征。4.是一类自身免疫性疾病。5.与抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）密切相关，也称为ANCA相关性血管炎（ANCA-associa
2、ted vasculitides and glomerulonephritis，AASV）,ANCA研究的历史,1982年,Davies等在阶段性坏死性肾小球肾炎的患者血清中发现ANCA,该组患者同时具有血管炎的表现。1984年,Hall等人在原发性系统性血管炎患者血清中检出ANCA,该组患者中部分同时具有坏死性新月体肾小球肾炎。1985年,VanDeWoude等发现ANCA与Wegener肉芽肿有关且具有高度敏感性,是该疾病活动的标志。随后,又有人发现ANCA与坏死性新月体肾小球肾炎有关。,分类,韦格纳肉芽肿病 (W egenerps granulomatosis, W G) 显微镜下型多血
3、管炎 (m icroscop ic polyangiitis, MPA) 变应性肉芽肿性血管炎 ( churg - strauss syndrome, CSS),流行病学,在美国，WG的患病率至少10万，发病年龄在40岁50岁，男女比例为1：1；MPA患病率为1/10万，平均发病年龄为50岁。英格兰发病率可达1/2000。我国：MPA占大多数（约79.1%），WG占20.4%，而CSS仅占0.5%，平均发病年龄56.1岁，男女之比为1：1.14，夏秋季多发。,病因,目前对ANCA相关小血管炎的病因尚不明确。可能与感染、环境因素（农业、与溶剂如二氧化硅接触、地震、吸烟）或某些药物（如丙基氧嘧啶、
4、米诺四环素、青霉胺）的使用有关。有家族聚集倾向。,发病机制,目前尚不清楚。多数学者认为原发性小血管炎与免疫因素有关。ANCA不仅是原发性小血管炎的重要标志,而且在发病机理中也有重要作用。,发病机制,感染等因素可刺激细胞因子(IL 1,TNF等)的产生,低浓度的细胞因子可启动中性粒细胞(PMN),使PR3、MPO等在细胞膜上表达增加。ANCA与之结合,则进一步激活已被启动的PMN,使活性氧产生和溶酶体酶释放,导致坏死性炎症的发生。ANCA与PR3的结合,抑制了PR3的天然抑制物1抗胰蛋白酶对其活性的灭活,从而加强这一炎症过程。,发病机制,激活的PMN还可以将PR3等释放入血循环中,PR3、MPO
5、等均为阳离子蛋白,可结合到带负电荷的结构上,如肾小球基底膜及内皮细胞膜上,ANCA与之结合,形成原位免疫复合物,激发炎症过程的开始。,发病机制,细胞因子(IL 1、TNF等)可刺激内皮细胞上黏附因子(ICAM 1、VCAM 1等)的表达,激活的中性粒细胞借此粘附于内皮细胞上,致内皮细胞损伤。,临床表现,ANCA相关性血管炎好发于中、老年人,其中以5060岁居多,男女比例基本一致,但20岁以下的青年患者中以女性多见,好发于冬春季节。患者可有上呼吸道感染样前驱症状,且常有发热、疲乏和体重下降等非特异性症状,此外还常伴有多器官病变的临床表现。,泌尿系统病变,78%的MPA患者及70%80%的WG患者
6、可有肾脏病变,CSS患者的肾脏损害较轻。ANCA相关性血管炎患者的活动期主要表现为急进性肾小球肾炎,包括蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型尿,缓解期可呈单纯蛋白尿。,呼吸系统病变,多数ANCA相关性血管炎患者可有肺部病变,表现为哮喘、咳嗽、胸痛和咯血,严重时可出现肺泡广泛出血,发生呼吸衰竭而危及生命。WG的肺病变可以是迁移性或多变性的,胸部X线或CT检查可见散在的大小不等的结节和空洞形成,以双下肺多见;部分WG肺损害为一过性不经治疗可自行消失。MPA则主要表现为肺部浸润影、肺间质纤维化和弥漫性肺泡出血。CSS多表现为支气管哮喘等过敏症状,肺X线摄片检查可见一过性片状或弥漫性肺浸润,或弥漫性间质性病变
7、。,五官病变,主要是WG,可表现为慢性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉、鼻咽部溃疡等,严重者可见鞍状鼻。WG早期还可表现为中耳炎,可伴乳突炎和听力下降。WG的眼损害则表现为巩膜角膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎等色素膜病变,部分患者可有视网膜病变、球后视神经炎和眼球突出。也有患者表现为咽喉病变,出现声音嘶哑甚至声门下狭窄,病理活组织检查(活检)可见慢性非特异性炎症和局部软组织增生。,其它系统病变,超过半数的WG和MPA患者可出现神经系统病变,最常见为外周神经病变,主要是多发性单神经炎,少数病变损害中枢神经系统,如脑梗死、脑出血等。约66%的MPA患者有关节和肌肉疼痛,肌肉活检有时可见典型的小血管炎和血管周围炎。近7
8、0%的WG患者有皮肤病变,可表现为网状青斑、皮疹、紫癜、片状出血、荨麻疹及皮肤溃疡等。约1/32/3的CSS患者有胃肠道损害,多表现为腹痛、腹泻、不易愈合的胃或十二指肠溃疡,甚至胃肠道大出血、肠穿孔等,部分患者表现为食管炎、胰腺炎和胆囊炎。心血管系统受累包括高血压、心律失常、心力衰竭等。少数CSS患者可出现睾丸痛和前列腺炎。,病理,WG病理活检可见节段性坏死性血管炎及坏死性肉芽肿,皮肤活检见白细胞破碎性血管炎。CSS的病理特征为肉芽肿性坏死性血管炎,含有上皮样巨细胞和较为丰富的嗜酸性粒细胞浸润,常累及中、小血管。MPA多侵犯毛细血管、小静脉和微小动脉,免疫荧光镜检查表现为小血管节段性纤维素样坏
9、死,免疫病理检查示病变处少或无免疫球蛋白或补体成分沉积。肾脏是ANCA相关性血管炎最易受累的脏器,3种疾病的病理变化基本相同,即以局灶性节段坏死性肾小球肾炎为特征。新月体和坏死性肾小球肾炎被认为是MPA的肾脏局限型病变,病理提示节段性毛细血管纤维素样坏死和(或)肾小球内新月体形成。,实验室检查,ANCA相关性血管炎急性期常有炎症反应指标异常,如正细胞色素性贫血、尿常规异常(蛋白尿、镜下血尿及各种管型)、ESR增快、CRP增高、血小板计数增多和高丙种球蛋白血症、RF阳性、抗核抗体阳性、C3水平轻度下降等。特异性特异性指标-ANCA ：诊断，指导治疗，判断复发,ANCA检测方法,IIF法cANCA
10、-WGpANCA-MPA抗原特异性ELISA法抗PR3抗体-WG抗MPO抗体-MPA,诊断,临床上,患者呈全身多系统损害应考虑ANCA相关性血管炎的可能。目前国际上尚无统一的临床诊断标准用于ANCA相关性血管炎。1990年美国风湿病学学会制定了WG、MPA和CSS的分类诊断标准,但仍需要作进一步的修订。而ANCA现已成为国际通用的血管炎的特异性血清学诊断工具,而且推荐使用IIF法联合抗原特异性ELISA法。c ANCA合并丝氨酸蛋白酶3阳性和p ANCA合并MPO阳性,对诊断WG和MPA、新月体和坏死性肾小球肾炎的特异度均可达到99%,而敏感度分别达73%、67%和82%。,美国1990年分类
11、诊断标准-Wegeners granulomatosus,鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WG,美国1990年分类诊断标准-Polyarteritis nodosa & Microscopic polyangiitis,体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,美国1990
12、年分类诊断标准-Churg Strauss syndrome,哮喘史血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及周围嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断,治疗,诱导缓解维持缓解 重症AASV的治疗新的治疗手段其它治疗,诱导缓解,强的松（prednisone）剂量：1mg/kgd10-15mg/d 维持 0.5-1 年环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解,维持缓解,糖皮质激素（corticosteroid）小剂量: prednisone 10 mg/
13、d停用硫唑嘌呤（azathioprine）1.52.0 mg/kg/d激素联合环磷酰胺和激素联合硫唑嘌呤是等效的,而前者会随着环磷酰胺使用的时间延长而不良反应增加,目前认为,低毒性的硫唑嘌呤可以作为缓解期血管炎的治疗用药,替代环磷酰胺。霉酚酸酯（MMF):次黄嘌呤核苷酸脱氧酶（IMPDH）选择性抑制剂，无肝毒性及骨髓抑制作用。来氟米特：有待实验证实。,重症AASV的治疗,如有肺出血、小动脉炎或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死、新月体性肾小球肾炎时，开始即应给予甲基泼尼松冲击0.50.8g/d，共3d，13个疗程。注意高血糖、高血压及水钠潴留等副作用。同时合并抗GBM抗体阳性，急性肾衰竭需要透析以及
14、致命性肺出血患者，推荐使用血浆置换。（血肌酐500umol/L者，血浆置换在促进肾功能恢复方面优于甲基泼尼松龙）。免疫球蛋白（IVIG）可作为辅助治疗（0.4g/kg/d，共五天），适用于感染、体弱患者。,新的治疗手段,1.免疫吸附疗法（IA）： 髓过氧化物酶（MPO）附着的免疫吸附柱清除MPO-ANCA 必须联用其他免疫抑制剂2.脱氧精胍素（DSG）： 诱导长期免疫无反应和抑制抗体的产生 副作用包括骨髓抑制、全身潮红、口角麻木及感染,其它治疗,抗肿瘤坏死因子-（ TNF ）治疗抗淋巴细胞治疗,复发,病情较轻者，增加激素和免疫抑制剂剂量病情较重或不在使用免疫抑制剂患者，重新开始诱导缓解治疗，缓解后治疗时间延长到2年在维持治疗期间复发患者，换用其他免疫抑制剂,展望,从目前来看,ANCA相关性血管炎的研究展示出了巨大的生机和前景,不管从发病机制还是治疗上来说,都还有很大的研究空间。特别是对于ANCA的治疗,近来涌现出的新方法和手段, 大多数治疗都是以巨大的细胞毒性为代价的,如何减少用药的毒性,减少复发,将是今后工作的一个重大研究方向。,
