1、实验十七 氟哌酸（Norfloxacin）的合成一、目的要求1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。3. 通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。4. 掌握各部中间体的质量控制方法。二、实验原理氟哌酸的化学名为 1-乙基-6-氟-1 ，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-linecarboxy
2、lic acid，化学结构式为： NHFNOC2H5COH氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216220，易溶于酸及碱，为溶于水。氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产以路线一为主。近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二，即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。合成路线如下：路线一：Cll HNO3 ,2S4Cll NO2KF ,DMSOClFNO2Fe ,HClFCl NH2EMFCl NHC2H5C25BrFCl NOC2H5C2H5FCl NOC2H5CHNaOH NHNFNOC2H5路线二： FCl NOCO2H5C2H5
3、 (AcO)3BBOFCl NC2H5AcAc DMSONHHOAcAcNHBFNC2H5ONaOH+ NFNOC2H5COH1.2.三、实验方法（一）3，4- 二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51 g，水浴冷却下，滴加硫酸 79 g，控制滴加速度，使温度保持在 50以下。滴加完毕，换滴液漏斗，于 4050内滴加邻二氯苯 35 g，40 min 内滴完，升温至 60，反应 2 h，静置分层，取上层油状液体倾入 5 倍量水中，搅拌，固化，放置 30 min，过滤，水洗至 pH 67，真空干燥，称重，计算收率。注释：1. 本反应是用混酸硝化。硫酸可以
4、防止副反应的进行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成 NO2+，是硝化剂。2. 此硝化反应需达到 40才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在 4050。3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品，可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。4. 3，4- 二氯硝基苯的 mp.3941，不能用红外灯或烘箱干燥。思考题：1. 硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。2. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？3. 如何检查反应是否已进行完全？
5、（二） 4-氟-3-氯-硝基苯的合成在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中 ，加入3，4-二氯硝基苯 40 g、无水二甲亚砜 73 g、无水氟化钾 23 g，升温到回流温度194198，在此温度下快速搅拌 11.5 h，冷却至 50左右，加入 75 mL 水，充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得 4-氟-3-氯- 硝基苯。注释：1. 该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水会导致收率大幅下降。2. 为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液
6、中的微量水分带出。3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致 4-氟-3- 氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考题：1. 请指出提高此步反应收率的关键是什么。2. 如果延长反应时间会得到什么样的结果？3. 水溶液中的二甲亚砜如何回收？(三) 4-氟-3-氯 -苯胺的制备在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉 51.5 g、水 173 mL、氯化钠 4.3 g、浓盐酸 2 mL，搅拌下于 100活化 10 min，降温至 85，在快速搅拌下，先加入 4-氟-3-氯- 硝基苯 15 g，温度自然升至 95，10 min 后再加入 4-氟-3-氯-硝基苯 15 g，于 95反
7、应 2 h，然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于 30下干燥，得 4-氟-3-氯-苯胺，mp.4447。注释：1. 胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。2. 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以 60目为宜。3. 由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块，影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。4. 水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止 4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。5. 4-氟 -3-氯- 苯胺的熔点低（ 4043） ，故应低温干燥。思考题：1.
8、此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？2. 试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。3. 对于这步反应如何检测其反应终点？4. 反应中为何分步投料？5. 请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙酯 78 g，ZnCl 2 0.1 g，搅拌，加热，升温至 120，蒸出乙醇，降温至 70，于 7080内滴加第二批原甲酸三乙酯 20 g 及醋酐 6 g，于 0.5 h 内滴完，然后升温到 152156，保温反应 2 h。冷却至室温，将反应液
9、倾入圆底烧瓶中，水泵减压回收原甲酸三乙酯（bp.140，70 / 5333 Pa） 。冷到室温，换油泵进行减压蒸馏，收集 120140 / 666.6 Pa 的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。注释：1. 本反应是一缩合反应，ZnCl 2 是 Lewis 酸，作为催化剂。2. 减压蒸馏所需真空度要达 666.6 Pa 以上，才可进行蒸馏操作，真空度小，蒸馏温度高，导致收率下降。3. 减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏，收集 140150的沸点馏分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。思考题：1. 减压蒸馏的注意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么？2. 本反应所用的 Lewis 酸除 ZnCl2
10、 外，还有那些可以替代？（五）7- 氯-6-氟-1，4-二氢 -4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（环合物）的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入 4-氟-3-氯-苯胺15 g、EMME 24 g，快速搅拌下加热到 120，于 120130反应 2 h。放冷至室温，将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油 80 mL，加热到 260270，有大量乙醇生成，回收乙醇反应 30 min 后，冷却到 60以下，过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至灰白色，干燥，测熔点，mp.297298 ，计算收率。注释：1. 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则会导致 EMME 分解。2. 环
11、合反应温度控制在 260270，为避免温度超过 270，可在将要达到 270时缓慢加热。反应开始后，反应液变粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。3. 该环合反应是典型的 Could-Jacobs 反应，考虑苯环上的取代基的定位效应及空间效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但也不能忽略邻位的取代。反应条件控制不当，便会按下式反应形成反环物： FCl NHOCO2H5FNHOCO2H5ClFCl NHCO2H5 +为减少反环物的生成，应注意以下几点：a. 反应温度低，有利于反环物的生成。因此，反应温度应快速达到 260，且保持在 260270。b. 加大溶剂用量可以降低反环物的生成。从经济的角度来讲，
12、采用溶剂与反应物用量比为3:1 时比较合适。c. 用二甲苯或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂贵。亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。思考题：1. 请写出 Could-Jacobs 反应历程，并讨论何种反应条件有利于提高反应收率。2. 本反应为高温反应，试举出几种高温浴装置，并写出安全注意事项。（六）1- 乙基-7-氯-6- 氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3- 羧酸乙酯（乙基物）制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的 250 mL 四颈瓶中，加入环合物 25 g、无水碳酸钾 30.8 g、DMF 125 g ，搅拌，加热到 70，于7080下，在 4060 min 内滴加溴乙烷
13、 25 g。滴加完毕，升温至 100110，保温反应 68 h，反应完毕，减压回收 70-80% 的 DMF，降温至 50左右，加入 200 mL 水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶。注释：1. 反应中所用 DMF 要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用无水碳酸钾需炒过。2. 溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的滴管加长，插到液面以下，同时注意反应装置的密闭性。3. 反应液加水是要降至 50左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物结块，不易处理。4. 环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡，反应后可得到少量乙基化合物，该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成
14、6-氟-1，4-二氢-4-氧代 7-（1- 哌嗪基）喹啉（简称脱羧物） ，成为氟哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂，O-乙基产物生成量不一样，采用 BrEt 时较低。FCl NHOCO2H5+-FCl NOHC2H5C25BrFCl NOC2H5C2H5OH-+FCl NHOCOHNHNFNHOCOH1.2.5. 滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用大量水冲洗，否则会有少量 K2CO3 残留。6. 乙醇重结晶操作过程：取粗品，加入 4 倍量的乙醇，加热至沸，溶解。稍冷，加入活性炭，回流 10 min，趁热过滤，滤液冷却至 10结晶析出，过滤，洗涤，干燥，得精品，测熔点 (mp.144145)。母液中
15、尚有部分产品，可以浓缩一半体积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投料。思考题：1. 对于该反应，请找出其它的乙基化试剂，略述优缺点。2. 该反应的副产物是什么？简述减少副产物的方法。3. 采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？4. 如减压回收 DMF 后不降温，加水稀释，对反应有何影响？（七）1- 乙基-7-氯-6- 氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3- 羧酸（水解物）的制备在装有搅拌器、冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入 20 g 乙基物以及碱液（由氢氧化钠 5.5 g 和蒸馏水 75 g 配成） ，加热至 95100，保温反应 10 min。冷却至 50，加入水 125 mL 稀释，浓盐酸
16、调 pH 6，冷却至 20，过滤，水洗，干燥，测熔点（若熔点低于 270，需进行重结晶） ，计算收率。注释：1. 由于反应物不溶于碱，而产品溶于碱，反应完全后，反应液澄清。2. 在调 pH 之前应先粗略计算盐酸用量，快到终点时，将盐酸稀释，以防加入过量的酸。3. 重结晶的方法：取粗品，加入 5 倍量上步回收的 DMF，加热溶解，加入活性炭，再加热，过滤，除去活性炭，冷却，结晶，过滤，洗涤，干燥，得精品。思考题：1. 水解反应的副产物有几种，带入下一步会有何后果？2. 浓盐酸调 pH 值快到 6 时，溶液会有何变化？为什么？（八）氟哌酸的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的 150 mL 三颈
17、瓶中，投入水解物 10 g、无水哌嗪 13 g、吡啶 65 g，回流反应 6 h，冷却到 10，析出固体，抽滤，干燥，称重，测熔点，mp.215218。将上述粗品加入 100 mL 水溶解，用冰醋酸调 pH 7，抽滤，得精品，干燥，称重，测熔点，mp.216220，计算收率和总收率。注释：1. 本反应为氮烃化反应，注意温度与时间对反应的影响。2. 反应物的 6 位氟亦可与 7 位氯竞争性地参与反应，会有氯哌酸副产物生成，最多可达 25%。思考题：1. 本反应中吡啶有哪些作用，并指出本反应的优缺点。2. 用水重结晶主要分离什么杂质？设计出几种其他的精制方法，并于本法比较。3. 通过本实验编制一份
18、工艺操作规程及工艺流程，并对本工艺路线作一评价。4. 做一张本产品的红外光谱及核磁共振氢谱图，并进行解析。（九）硼鳌合物的制备在装有搅拌器、冷凝器、温度计、滴液漏斗的 250 mL 四颈瓶中，加入氯化锌、硼酸 3.3 g 及少量醋酐（醋酐总计用量为 17 g） ，搅拌，加热至 79，反应引发后，停止加热，自动升温至 120。滴加剩余醋酐，加完后回流 1 h，冷却，加入乙基物 10 g ，回流 2.5 h，冷却到室温，加水，过滤，少量冰乙醇洗至灰白色，干燥，测熔点，mp.275（分解） 。注释：1. 硼酸与醋酐反应生成硼酸三乙酰酯，此反应到达 79临界点时才开始反应，并释放出大量热，温度急剧升高
19、。如果量大，则有冲料的危险，建议采用250 mL 以上的反应瓶，并缓慢加热。3. 由于鳌合物在乙醇中有一定溶解度，为避免产品损失，最后洗涤时，可先用冰水洗涤，温度降下来后，再用冰乙醇洗涤。思考题：1. 搅拌快慢对该反应有何影响？2. 加入乙基物后，反应体系中主要有那几种物质？（十）氟哌酸的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入鳌合物 10 g、无水哌嗪 8 g、二甲亚砜（DMSO）30 g，于 110反应 3 h，冷却至 90，加入 10% NaOH 20 mL，回流 2 h，冷至室温，加 50 mL 水稀释，用乙酸调 pH 7.2，过滤，水洗，得粗品。在 250 mL 烧杯中加
20、入粗品及 100 mL 水，加热溶解后，冷却，用乙酸调 pH 7，析出固体，抽滤，水洗，干燥，得氟哌酸，测熔点，mp.216220 。注释：1. 硼鳌合物可以利用 4 位羰基氧的 p 电子向硼原子轨道转移的特性，增强诱导效应，激活 7-Cl，钝化 6-F，从而选择性地提高哌嗪化收率，能彻底的防止氯哌酸的生成。2. 由于氟哌酸溶于碱，如反应液在加入 NaOH 回流后澄清，表示反应已进行完全。3. 过滤粗品时，要将滤饼中的乙酸盐洗净，防止带入精制过程，影响产品的质量。思考题：1. 试从收率、操作难易、单耗等方面比较两种合成方法。2. 从该反应的特点出发，选择几种可以替代 DMSO 的溶剂或溶剂系统。（十一）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。2. 核磁共振光谱法。
