1、1生物制药第一章 生物药物概述生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。生物技术药物是指采用 DNA 重组技术、单克隆抗体技术或其他生物技术研制的蛋白质、抗体或核酸类药物。生物技术药物可以是在药理上有高度活性的，也可以是在免疫或其他生理系统上有活性的。生物技术药物可以分为三大类，即重组蛋白质、治疗性抗体和核酸。生物制品用微生物及微生物代谢产物或动物血清制成的用于预防、诊断和治疗的制品。 第一节 生物药物的研究范围一、什么是生物制药工艺学生物制药工艺学是从事各种生物药物的研究、生产
2、和制剂的综合性应用技术科学。研究内容包括生化制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药产品的生产工艺。主要讨论各类生物药物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作和质量控制。二、生物制药工艺学具体主要任务1)生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和工艺过程。2)生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理与生产方法。3)各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺过程和质量控制。三、生物制药行业特点 2（一）行业进入壁垒高：1、高技术：主要表现在高知识层次人才和高新技术方面。生物制药是一种知识密集，技术含量高，多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术(即工程菌的构建)涉及
3、到目的基因的合成、纯化、测序；基因的克隆、导入；工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大，产品质量的检测及保证；药物的申报要求极为严格，包括临床实验及申报文件的编制等。2、高投入：生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及医药厂房和设备仪器方面。美国 93 年对生物工程业的开发投资约 40 亿美元，94 年达到 77 亿美元，96 年研究经费为 79 亿美元，并从股市增资 45 亿美元，97 年风险资本投资者又向美国新的生物技术公司投入 10 亿美元以上。通常，一个新药的开发生产，有 55%的工时用于研发，10%用于销售，19%用于生产还有其它。一个基因工程新
4、药的开发费用平均需要 1-3 亿美元，并随新药开发难度的增加而增加(目前有的还高达 6 亿美元)。显然，雄厚的资金是生物制药开发成功的必要保障。另外，生物制药对医药厂房和设备仪器要求很高，且属于一次性投入，这又需一大笔资金。在中国国内，由于大多生物药物都属仿制，因此研发费用就很低。3、政府直接干预：3药品作为一类直接涉及人民健康的特殊商品，其开发、生产、定价、销售、进出口等均受到严格的特殊法律的规范、控制和管理，没有药证和生产许可证、GMP 等规范认证的药品和企业不能合法进入医药市场。（二）长周期：生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节：试验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段(I
5、、II、III 期)、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场培养较难；所以开发一种新药周期较长，一般需要 8-10 年、甚至 10-12 年的时间。（三）高风险：生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。 产品开发风险：研制开发的任何一个环节都很关键，一节败下将前功尽弃，并且某些药物具有“两重性“，可能会在使用过程中出现不良反应而需要评价；一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有 510%。 市场竞争风险：“抢注新药证书、抢占市场占有率”是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人优先拿到药证或抢占市场，则全盘落空，尤其
6、是国外产品的冲击长期来看在所难免。（四）高收益：生物工程药物的利润回报率很高。一种新生物药品一般上市后 23 年即可收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便会形成技术垄断优势，利润回报能高达 10 倍以上。美国 Amgen 公司 1989 年推出的促红细胞生成素(EPO)和 1991 年推出的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在 1997 年的销售额已分别超过和接近 20 亿美元。仅仅是一个人体肥胖相关基因的克隆，4便可以 2 千万美元的身价卖给 Amgen 公司，且随该基因的临床应用，Amgen 将为之继续投资 8 千万美元；一旦开发成功投放市场，将获暴利。第二节 生物药
7、物的性质和分类一、生物药物的特点生物药物的有效成分在生物材料中浓度都很低，杂质的含量相对比较高。它们分子大，组成、结构复杂，而且具有严格的空间构象，以维持其特定的生理功能。对热、酸、碱、重金属及 pH 变化和各种理化因素都较敏感。二、生物药物的分类（一）生化药物1、氨基酸类药物全世界的氨基酸总产量已逾百万吨/年。年产值达几十亿美元，应用于医药、食品、饲料工业，还供合成高效无残毒农药及甜味剂。主要品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸等。氨基酸类药物有个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类。个别氨基酸，如胱氨酸：抗过敏、肝炎、白细胞减少症；蛋氨酸：防治肝炎
8、、肝坏死、脂肪肝；复方氨基酸：1)水解蛋白注射液、2)复方氨基酸注射液、3)要素膳（营养液）氨基酸衍生物 ：N乙酰半胱氨酸（全新粘液溶解剂） 、 L多巴（帕金森病） 、 S甲基半胱氨酸（降血脂） 、S 氨基甲酰半胱氨酸（抗癌） 。2、多肽和蛋白质类药物5活性多肽是由多种氨基酸按一定顺序连接起来的多肽链化合物，分子量一般较小，多数无特定空间构象。多肽在生物体内浓度很低，但活性很强，在调节生理功能时起着非常重要的作用。临床上肽类药物有 20 中以上，催产素（9 肽） ，加压素（9 肽） ，ACTH（39 肽） 、胰高血糖素（29 肽） ，降钙素（32 肽） ，胸腺五肽等下丘脑激素；消化道激素；舒缓
9、激肽；松果肽。蛋白质类药物有单纯蛋白与结合蛋白。单纯蛋白类药物： 人白蛋白、丙种球蛋白、血纤维蛋白、胰岛素、催乳素、明胶等。糖蛋白类药物：干扰素、催黄体激素、胃膜素等。特异免疫球蛋白制剂的发展十分引人注目，如丙种球蛋白 A、丙种球蛋白M、抗淋巴细胞球蛋白、人抗 RHO 球蛋白等。植物凝集素属于糖蛋白类，是一类非特异免疫刺激剂。如天花粉蛋白等。3、酶与辅酶类药物酶制剂也广泛用于疾病的诊断和治疗。在制药工业、轻工食品和农业方面大量使用酶制剂。酶类药物有：1)助消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶等2)消炎酶类：溶菌酶、胰蛋白酶、菠萝蛋白酶，用于消炎、消肿、清疮、排脓等。3)心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶
10、能降低血脂，用于防治动脉粥样硬化。尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶。4)抗肿瘤酶类： L门冬酰胺酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病。5)其它酶类：超氧化物歧化酶（SOD）用于治疗类风湿性关节炎。66)辅酶类药物 ：NAD NADP FMN 辅酶 Q10 增强疗效。4、核酸及其降解物和衍生物1)核酸类从猪、牛肝提取得 RNA 制品对治疗慢性肝炎，肝硬化和改善肝癌症状有一定疗效。 免疫 RNA（iRNA） ，可用于肿瘤免疫治疗。2)多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞（poly I：C） ，等干扰素诱导剂，具有刺激吞噬作用，调节免疫功能的作用，用于抗病毒、抗肿瘤。3)核苷、核苷酸及衍生物混合
11、核苷酸、混合脱氧核苷酸、ATP、CTP、cATP 。5-氟尿嘧啶，2- 脱氧核苷、阿糖胞苷等5、多糖类药物多糖类药物的药物的来源有动物、植物、微生物、和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老方面有较强的药理作用。肝素有很强的抗凝作用硫酸软骨素 A 降血脂、防治冠心病方面有一定疗效；透明质酸具有健肤、抗皱、美容作用；壳聚糖有降血脂作用；某些真菌多糖具有显著的抗肿瘤作用，如香菇多糖、蘑菇多糖、灵芝多糖、灰树花多糖等。6、脂类药物71)磷脂类：脑磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病、和神经衰弱。2)多价不饱和脂肪酸和前列腺素：亚麻酸、亚油酸、花生四烯酸（AA ） 、二十碳五烯酸
12、（EPA） 、二十二碳六烯酸（DHA） 。-3 -6前列腺素是一大类含五元环的不饱和脂肪酸，重要的天然前列腺素有PGE1 、 PGE2 、 PGF2 、 PGI23) 胆酸类：去氧胆酸、猪去氧胆酸，鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸4)固醇类：主要有胆固醇、麦角固醇和 -谷甾醇。5)卟啉类：血红素、胆红素、血卟啉。 （红桃 K）7、细胞生长因子与组织制剂细胞生长因子是在体内对动物细胞的生长有调节作用，并在靶细胞上具有特异性受体的一类物质。它们不是细胞生长的营养成分。神经生长因子（NGF） 、表皮生长因子（ EGF） 、成纤维细胞生长因子（PGF） 、血小板生长因子（PDGF） 、红细胞生成素（EPO） 、
13、淋巴细胞生长因子：白介素-1(IL-1） ，白介素-2(IL-2)，白介素-3（IL-3)动植物组织，经加工处理，制成符合药品标准并具有一定疗效的制剂称为组织制剂。如胎盘组织液。（二）生物制品生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。预防用制品可分为菌苗（如卡介苗等） 、疫苗（如乙肝疫苗等）及类毒素等（如白喉类毒素等） 。治疗用制品有特异性治疗用品（狂犬病免疫球蛋白）和非特异性治疗用品（白蛋白） 。8诊断用制品主要指免疫诊断用品，各种诊断用单克隆抗体等。三、生物药物的用途（一）作为治疗药物按药理作用主要有以下：（1）内分泌障碍治疗剂：胰岛素、生长素、甲状腺素等。（2）维生素类药物：主要起营
14、养作用，用于维生素缺乏症。（3）中枢神经系统药物：L-多巴，人工牛黄、脑啡肽。（4）血液及造血系统药物：常见的有抗贫血药（血红素） 、抗凝药（肝素） 、纤溶剂抗血栓药（尿激酶）等。（5）呼吸系统药物：平喘药（PGE、肾上腺素） 、祛痰剂（乙酰半胱氨酸） 、镇咳药（蛇胆、鸡胆） 。（6）心血管系统药物：抗高血压药（激肽释放酶） 、降血脂药（弹性蛋白酶，猪去氧胆酸） 、冠心病防治药（硫酸软骨素 A）（7）消化系统药物：助消化药（多酶片） 、溃疡抑制剂（胃膜素、维生素 U） 、止泻药（鞣酸蛋白） 。（8）抗病毒药物：抑制病毒核酸的合成，如碘苷抑制病毒合成酶，如阿糖腺苷调节免疫功能，如干扰素（9）抗肿
15、瘤药物：主要有核酸类抗代谢物（阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶） 、抗癌天然大分子（天冬酰胺酶，香菇多糖 PSK，灰树花多糖） 、提高免疫力抗癌剂（白介素-2,干扰素）（10）抗辐射药物：如超氧歧化酶（SOD）（11）计划生育用药：口服避孕药（复方炔诺酮）9（12）生物制品类治疗药： 各种免疫蛋白、抗毒素、抗血清（蛇毒抗血清） 。（二）作为预防药物常见的预防药物有菌苗、疫苗、类毒素及冠心病防治药物。（三）作为诊断药物（1）免疫诊断试剂利用高度特异性和敏感性的抗原机体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体，可作为临床诊断的依据。主要有诊断抗原和诊断血清。诊断抗原：1)细菌类，如伤寒；2)病毒类，如 SARS
16、，乙肝病毒；3)毒素类，如链球菌溶血素。诊断血清：1)细菌类；2)病毒类；3) 肿瘤类；4) 抗毒素类；5)激素类；6)血型及人类白细胞抗原诊断血清；7)其它（2）酶诊断试剂利用酶反应的专一性和快速灵敏的特点，定量测定体液内的某一成分变化作为病情诊断的参考。 目前有 40 余种酶诊断试剂盒。（3）器官功能诊断药物利用某些药物对器官功能的刺激作用，排泄速度等已检查器官的功能损害程度。如甘露醇等。（4）放射性核素诊断药物放射性核素诊断药物有聚集于不同组织或器官的特性，故加入体内后，可检测其在体内的吸收、分布、转运、利用及排泄等情况，从而显示器官功能及其形态，以供疾病的诊断。（5）诊断用单克隆抗体（
17、McAb）McAb 的特点之一是专一性强，一个 B 细胞所产生的抗体只针对抗原分子10上的一个特定抗原决定族。（四）用作其它生物医药用品（1）生化试剂：如细胞培养基、电泳试剂等（2）生物医学材料：手术缝合线、人造骨头等。（3）营养保健品和美容化妆品第三节 生物药物的研究发展趋势一、资源的综合利用与扩大开发（一）脏器综合利用动物脏器如胰脏、心脏、肝脏、大脑、垂体等都含多种激素、酶类、多糖、脂类等生理活性物质。应用现代生化技术可以由同一脏器生产若干生化产品。如由胰脏可以生产胰岛素和胰酶，胰岛素和胰高血糖素，胰酶、弹性蛋白酶和激肽释放酶等（二）血液综合利用人血含有性质和功能不同的多种成分.大多数病人只需要一种成分。从血液分离出各种成分，对症使用，既可提高疗效减少副作用，又可充分利用宝贵血源。血制剂可分为细胞成分(有形成分)和血浆蛋白成分。前者包括红细胞、白细胞和血小板，后者包括白蛋白、免疫球蛋白、各种凝血因子、纤维蛋白酶原和其他蛋白制剂。（三）人尿综合利用人尿是来源丰富的宝贵生物资源。由人尿制取的药物与人体成分同源，不存在异种蛋白抗原性问题。不同生理时期的尿液，所含活性成分有较大不同。如妊
