1、第四节抗抑郁药(antidepressant drugs)抗焦虑药(Anti-anxiety drugs)(已介绍的安定类等),1. 抗焦虑药(anti-anxiety drugs) 指缓解不安、紧张状态的一类药物。焦虑和恐惧在人类生活中常会发生(如受到威胁而焦虑不安)，只有严重到不能自制或毫无原因而产生症状者，则需加以治疗。主要是地西泮等，已作详细介绍。,2. 抗抑郁药(antidepressant drugs) 一般的抑郁症状是日常生活的偶然现象，是遇到苦闷或失望时的一种正常反映。 抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围，常有强烈的自杀倾向。,抑郁症可能与脑内去
2、甲基肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)浓度的降低有关。多数是去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药），单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）和其他类。改善病人的情绪；或者阻止上述递质的代谢失活。,去甲肾上腺素重摄取抑制剂 (NE re-uptake inhibitors) 主要有丙米嗪、阿米替林和多塞平等。5-HT重摄取抑制剂(SSRIs): 氟西汀,乙撑基代替了吩噻嗪的硫原子成为一个含氮的杂环。也属三环类。,丙米嗪的降解：A N-脱甲基或脱侧链B 七环变六元环（氧化）,代谢：在肝脏中生成具活性的去甲丙米嗪（desipramine）；二者通过血脑屏障，代谢成
3、2-羟丙米嗪或2-羟去甲丙米嗪。生成结合物从尿排除。,合成是以亚氨基联卞为原料，经烷基化，成盐等过程而得。,去甲肾上腺素重摄取抑制剂 (NE re-uptake inhibitors)除丙米嗪外还有阿米替林和多塞平等。5-HT重摄取抑制剂(SSRIs): 氟西汀， SSRIs的结构差异比较大。,以 “百忧解”的商品名占领中国市场,抗躁狂症 躁狂症和抑郁症同属情感性精神障碍。情绪活动过分高涨者称为躁狂症，而过分低落者为抑郁症。Ne和5-HT相对增多有关。 抗精神失常药除吩噻嗪类外、也用氟哌啶醇类和卡马西平等。,第五节 镇痛药(Analgesics, 3 h),概述 镇痛药也是中枢神经系统用药。主
4、要用于缓解剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂。 耐药、成瘾，停药出现戒断现象，危害极大。又称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）或成瘾性镇痛药。,疼痛是一种症状，使病人感觉痛苦，严重的还可导致休克。镇痛药可使疼痛减轻或消除。与解热镇痛药有本质的不同，是两个完全不同的概念。该类药物与解热镇痛药的区别在于作用机制不同，后者与花生四烯酸的生物合成过程 有关，不伴有中枢方面的副作用。,而多数镇痛药作用于阿片受体，抑制痛觉中枢神经，同时产生其他中枢神经方面的副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等，多数药物可产生耐药及成瘾性，产生戒断症状，所以称为麻醉性(成瘾性)镇痛药，受国家“麻醉药物管理条例”
5、 的管理。,镇痛药按来源的不同可分为四类：吗啡及其类似物（植物来源的生物碱）半合成代用品全合成代用品内源性多肽类。（教材只分3类）。,一. 吗啡及其衍生物 概述 也称植物来源的生物碱，是从罂粟蒴果的果浆中得到的一种阿片生物碱，种类非常多，主要是吗啡，可待因，蒂巴因。最典型的代表物吗啡约占20% 。吗啡有镇痛、止咳和催眠之功效。,早在1804年已从阿片中提出纯品，1925年阐明结构，1952年德国人Sertuner全合成成功，1968年证明了绝对构型。 缺点：成瘾性，抑制呼吸中枢，全合成困难。,吗啡及其衍生物的结构 几种不同的画法。,B,盐酸吗啡 结构见书，注意含有3个结晶水。盐酸吗啡 Morp
6、hine Hydrochloride 化学名为17-甲基-3-羟基-4，5a-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6a-醇盐酸盐三水合物。 (5a，6a)-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol-hydrochloride trihydrate)。,因分子中有5个不对称碳原子，故具旋光性。水溶液的a25/d=-98。天然提取的吗啡是左旋吗啡(-)-Morphine，吗啡镇痛活性与其立体结构高度相关，右旋吗啡无镇痛作用。 mp约为200。从植物中提取分离得粗品，后精制成盐酸盐。为阿片受体激动剂。,2 吗啡的结构特点： 1、是由A、B、 C、
7、D和E 5个环稠合组成的部分氢化菲的衍生物。 2、左旋吗啡的构象成三维的“T” 形，环A，B和E构成“T”形的垂直部分，环C、D为其水平部分。 3、环D为椅式构象，环C呈半 船式构象。,4、分子中含有5个手性中心(5R、6S、9R、13S、14R)5、BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式。,吗啡的化学结构中A 含有N-甲基哌啶环B 含有酚羟基 C 含有甲氧基 D 含有环氧基 E 含有一个苯环,3，吗啡的性质 1 有酚羟基，又有叔氨基，为两性药物。,2 水溶液易氧化在光照下能被空气氧化而变质，生成吗啡二聚物，即生成毒性大的双吗啡 (2,2-Dimorphine）即伪吗啡（ Pseudomor
8、phine)和N-oxide（N-氧化吗啡），毒性加大，故应遮光密封保存。反应通过游离基机制进行，吗啡的盐在酸性条件下稳定，中性和碱性易氧化。因此注射液调pH4-5。,3. 酸重排，与盐酸或磷酸共热脱水经分子重排， 生成脱水吗啡即阿朴吗啡 (Apomorphine)。阿朴吗啡是双酚结构，可以用稀硝酸等氧化生成暗红色醌型构型。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床上作为催吐剂。,与盐酸或磷酸共热脱水经分子重排,4. 呈色反应 盐酸吗啡溶液可与三氯化铁，甲醛-硫酸显色。 对吗啡要进行杂质的限量检查。包括五种。可待因，蒂巴因，罂粟酸，还有刚才提到的伪吗啡（dimorphine）和N-氧
9、化吗啡。,代谢：N-去甲基化3-甲氧基化葡萄糖醛酸或磷酸结合。,二 半合成类-吗啡及其结构改造(P41) 长期以来人们一直在寻找理想的镇痛药。结构改造得到的化合物，发现了一些镇痛剂或其拮抗剂，镇咳药。但活性的高低往往与成瘾性相平行。,吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。1929年开始，对吗啡进行结构改造，并研究其构效关系。吗啡分子中有一些可被修饰的部位，主要表现在：3，6位醇羟基，7、8位间的双键，17位N的取代基。,以吗啡或蒂巴因为原料，合成了一系列衍生物。 第一部分：3，6，17位的结构改造 吗啡3位酚羟基被酰化或烷基化通常导致镇痛活性降低。例如，可待因(Codeine)镇痛
10、活性是吗啡的16，成瘾性小，临床主要用于镇咳。乙基吗啡(Ethylmorphine，狄奥宁，Dionine)镇痛作用约 为吗啡的110，只作为镇咳药。,吗啡17位氮原子上的甲基被烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3个至5个碳的取代基取代后，一般镇痛作用减弱，如烯丙吗啡 (Nalorphine) 。在Nalorphine的基础上，6位成酮、14位加羟基，成纳洛酮(Naloxone)、是阿片受体专一性拮抗剂。,拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用，烯丙吗啡(Nalorphine)，纳洛酮(Naloxone) 等，临床用于解救吗啡等阿片样镇痛药物中毒，解除呼吸抑制而使血压上升。纳洛酮系纯拮抗剂，对所有
11、受体亚型均拮抗，被广泛应用。其C14位-OH对拮抗活性是必需的。,吗啡6位醇羟基酰化使镇痛作用和成瘾性平行增加，吗啡分子中两个羟基的二酯化物是二醋吗啡(Di-amorphine，海洛因，Heroin)，虽然镇痛作用是吗啡的510倍，但更易成瘾而被定为毒品。,海洛因(Heroin)由于双酯化后脂溶性增加，更易通过血脑屏障而进入中枢，其镇痛作用强于吗啡，但快感更强，危害极大，临床 “禁用”，是危害人类的毒品之王。,第二部分： C环的改造(3)吗啡结构C环改造，往往可增强活性，如将7、8位间双键氢化还原，6位羟基氧化成酮，称为氢吗啡酮(Hydromorphone)，镇痛作用为吗啡的3-5倍。,将氢吗
12、啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮(Hydrocodone)，,在氢吗啡酮分子中14位 引入羟基得到羟吗啡酮(Oxymorphone)，镇痛作用强于吗啡10倍，但成瘾性更高。,(4)当吗啡6位和14位以乙烯基或乙撑基连接（又增加了一个环），镇痛作用极大地增强。如埃托啡 (Etorphine)，动物实验镇痛作用为吗啡的100010000倍，临床实验约为200倍。 主要用作研究阿片受体的工具药物。,埃托啡的氢化物称为二氢埃托啡(Dihydroetorphine)，镇痛作用强于埃托啡，其戒断症状及精神依赖性均明显轻于吗啡。但在临床使用中发现有较强的精神依赖性，耐受性形成很快，成瘾性也很强，1992年已开
13、始按麻醉药品管理。,受体与药物阿片受体可分成-(mu-), -(kappa-)， -(delta-)三种亚型,它们都存在于人的脑部和脊髓组织中。吗啡是三种受体亚型的激动剂，作用依次减弱。,-受体激动剂主要是镇痛和镇静，副作用较轻, 此类药物是镇痛药的最佳选择，安全性高，吗啡却对该受体只有微弱作用。 -受体激动剂副作用很多，很难将吗啡的镇痛作用与其副作用分离。,受体有1和2的区别， 1是纯镇静作用的受体，2与副作用有关。如开发出单一的1-受体激动剂可排除成瘾性。,吗啡镇痛药的构效关系1 A环通过单键连接到D环是基本结构中最基本的结构。2 N是镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，从激动转为拮抗。3
14、 6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加。,4 7，8位双键打开，活性与成瘾性都增加。5 3位酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降。,合成代用品 哌啶类(piperidines, P45) 哌啶类可以看作是吗啡保留A和D环的类似物。1938年得到的哌替啶 (Pethidine)是第一个合成类镇痛药，镇痛作用相当于吗啡的l618。,盐酸哌替啶 化学名为l-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride)，异名度冷丁(Dolantin)。系典型的-受
15、体激动剂，镇痛作用只有吗啡的110，有效时间短，对呼吸中枢虽有抑制，但对咳嗽中枢无明显的影响。临床上主要用于创伤、术后和癌症晚期引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。本品成瘾性比吗啡弱。不良反应较少。,代谢: 水解成：哌替啶酸N-去甲基哌替啶酸N-去甲基哌替啶与葡萄糖醛酸结合等。去甲基哌替啶无活性，易积蓄而致毒性。,结构改造 当哌替啶结构中哌啶环上的N-甲基以较大的基团取代时，例如匹米诺定(Piminodine，去痛定)可使镇痛作用增强。,在哌啶环3 位引入甲基得到两种安那度尔 (Prodine anadol，阿法罗定和倍他罗定) 。,在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛
16、作用更强，其中-受体激动剂枸橼酸芬太尼(Fentanyl)是哌啶类的代表药。镇痛作用比吗啡强80倍。,在芬太尼哌啶环4位引入小的烷基或烷氧基团，1位引入杂环，可得到疗效更佳的药物，如阿芬太尼(Alfentanil)、 舒芬太尼(Sufentanil),开链类(P46,氨基酮类 ) 代表药物有美沙酮(Methadone)，化学名为6-二甲氨基 diphenyl-3-heptanonehydrochloride)，异名为盐酸美散痛，盐酸阿米酮(Amidone Hy-drochloride)。,其左旋体活性远强于右旋体，但药用形式仍为消旋体。也是-受体激动剂，作用相当于吗啡，可口服，耐受性、成瘾性发
17、生较慢，戒断症状轻，因此也用为戒毒药。,本品易溶于乙醇、氯仿，在水中溶解，几乎不溶于乙醚。mp230231。 美沙酮的羰基由于位阻较大，反应活性降低，不能发生一般羰基可进行的反应。 本品水溶液加具有磺酸基的甲基橙指示液，生成磺酸复盐的黄色沉淀。 本品为镇痛药，其止痛效果比吗啡、哌替啶强。成瘾性较小，但毒性较大，有效剂量与中毒量比较接近，安全度小。,美沙酮(Methadone)的代谢N-氧化N-去甲基化苯环羟化羰基氧化还原反应等。,对美沙酮的结构进行多种改造得到右丙氧芬(Propoxyphene)。商品名达尔丰（darvon）。常形成复方治疗风湿性关节炎。如阿扎芬片（algaphan）,苯吗喃类
18、 (P48) 吗啡除去C环称苯吗喃类，而且大多有拮抗作用，成瘾性低，也属于具有激动拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。喷他佐辛(Pentazocine，镇痛新)是第一个非麻醉性镇痛药，成瘾性很小。是-受体激动剂和-受体拮抗剂，其作用弱于吗啡。1976年进入临床，成为第一个拮抗性镇痛药。,特点是C环开裂（D环亦不存在）,喷他佐辛的代谢以N位氧化为主。 变换N位上的取代基可得一系列类似物。非那佐辛（Phenazocine)，镇痛作用约为吗啡的10倍，在苯环上引入对氟苯酮得到氟痛新(fluopentazocine)，镇痛作用强于喷他佐辛。,总结 第二章、中枢神经系统药物镇静催眠药： 掌握巴比妥类结构通式，化
19、学通性、构效关系以及代表药物苯巴比妥、异戊巴比妥，熟悉这类药物的代谢规律。掌握异戊巴比妥的合成。,掌握苯骈二氮杂卓类地西泮(安定)和奥沙西泮(去甲羟安定)，熟悉两者的性质；熟悉硝基安定、美沙唑仑、艾斯唑仑、阿普唑仑和三唑仑等；了解地西泮的代谢规律；掌握唑吡坦。,抗癫痫药：掌握苯妥因结构，熟悉它的性质，了解代谢；掌握卡马西平。,抗精神失常药 了解吩噻嗪类的发展；掌握代表药物氯丙嗪的合成、性质，熟悉其代谢规律；掌握奋乃静、氟奋乃静，了解氯普噻吨(泰尔登)、氯氮平。掌握氟哌啶醇，掌握这类的SAR。,抗抑郁药，了解丙米嗪，阿米替林、多塞平和氟西汀。,镇痛药：了解吗啡的结构修饰，激动剂与拮抗剂的结构差异
20、；熟悉可待因(尤其用途)，烯丙吗啡，纳洛酮；掌握吗啡及其性质(三点)、熟悉其代谢规律。,合成代用品：掌握哌替啶并熟悉其代谢，熟悉去痛定和芬太尼；掌握美沙酮和喷他佐辛；了解这类药物的构效关系。,课外阅读部分,内源性多肽类 1975年从猪脑内提取、分离和纯化得到两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽 (Enkephaline)，是两个结构相似的五肽，仅碳端残基不同，末端为亮氨酸的称为亮氨酸脑啡 肽(Leucine 5-enkephalin-)，末端为甲硫氨酸的称为甲硫氨酸脑啡肽(Methionine，5- enkephaline-)，其余四个氨基酸依次为酪氨酸(Tyr)、甘氨酸(Gly)、甘氨酸
21、(G1y)和苯 丙氨酸(Phe)。以后又发现了多种1731肽的内源性阿片样多肽。但脑啡肽在体内不稳 定，很快被脑啡肽金属肽酶水解，限制了它们的使用。目前在发展脑啡肽酶抑制剂上已取得 一些进展，以促使肽类镇痛药推向临床。,镇痛药的受体图象 对镇痛药的构效关系研究认为，吗啡等镇痛药是通过与体内具有三维立体结构的阿片 受体部位相互作用呈现镇痛活性。1954年根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了 阿片受体模型(P42)，按照这一模型，镇痛药分子至少须有以下结构部分：, X ,(1)分子中具有一个平坦的芳香结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。 (2)有一个碱性中心，在生理pH条件下大部分电离为
22、阳离子，以便与受体表面阴离 子部位结合。 (3)活性中心与芳环几乎共平面以便与受体结合，而烃基部分(相当吗啡结构的C 15C16)凸出于平面的前方，正好与受体的凹槽相适应。,构效关系研究发现，不仅吗啡衍生物结构可满足上述要求，即使结构简单得多的合成 代用品也可以具有全部或部分构象要求。如，吗啡中的哌啶环（中心的B环）为椅式构象， 苯基以直立键取代在哌啶环上。合成镇痛药如喷他佐辛和哌替啶，则可通过键的旋 转，转变为与吗啡相似的构象。美沙酮为开链化合物，是一个高度柔性分子，由于羰基极 化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子相互吸引，分子扭曲和旋转，使 之与吗啡也有相同构象。,受体三点结
23、合的模型，只能解释简化吗啡结构发展的多数合成镇 痛药的作用，不能解释内源性阿片样肽的作用，也不能说明激动剂和拮抗剂的本质区别。 在三点结合模型基础上有人提出4点结合的受体模型，这种模型说明埃托 啡对u阿片受体亲合力比吗啡大得多，是因为除了a、b、c三点结合 部位相同外，埃托啡的苯基在d点与受体形成第4个以疏水结合的作用部位。,第二节 镇咳祛痰药 咳嗽和咳痰是呼吸系统疾病的常见症状。咳嗽和咯痰往往同时存在，临床上常将镇咳 药和祛痰药同时使用。 一、镇咳药 ， 咳嗽属呼吸系统的保护性反射活动，药物可以抑制咳嗽反射的各个环节而中止咳嗽。 按其作用部位，止咳药可分为两大类。 (一)中枢性止咳药 通过直
24、接抑制延脑咳嗽中枢而产生镇咳效应。磷酸可待因(Codeine Phosphate， 436)、氯丁替诺(Clobutinol，437)、福尔可定(Pholcodine，438)和枸橼酸异米尼 尔(1soaminileCitrate，咳得平，439)属于本类药物。其中磷酸可待因作用最强，但由 于其耐受性及成瘾性较大，故必需限用。,(二)外周(末梢)性镇咳药 该类药物通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经和传出神经控制咳嗽。枸橼酸喷 托维林(CarbetapentaneCitrate，PentoxyverineCitrate，咳必清，440)为非成瘾性镇咳 药，并有局麻作用。磷酸苯丙哌林(Benp
25、roperinePhosphate，咳快好，441)显效迅速。 苯佐那酯(Benzonatate，退嗽442)可麻醉呼吸道粘膜感受器而发挥止咳作用。,二、 祛痰药 呼吸道有炎症时，粘液分泌过多，且粘度增大，不能及时排出。祛痰药能稀释痰液或 液化粘痰，使粘痰易于咯出。祛痰药按其作用方式可分为两大类。一类是通过促进呼吸道 粘液分泌而稀释痰液的药物，如愈创木酚甘油醚(Guaiacol Glyceryl Ether，443)等， 口服后因刺激胃粘膜引起轻度恶心，反射地促进呼吸道分泌增加而稀释粘痰，使之易于咯 出。另一类是通过破坏痰中的粘性成分，使痰液化，降低其粘度而便于咯出，又称为粘液 调节剂。,盐酸
26、溴己新(Bromhexine Hydrochloride，必消痰，444)和乙酰半胱氨酸 (Acetylcysteine，痰易净，445)属于粘液调节剂，有细菌感染时，脓痰中的成分多为脱 氧核糖核酸，选用乙酰半胱氨酸效果很好。 盐酸溴己新 BromhexineHydrochloride 化学名为N甲基N环己基2氨基3，5二溴苯甲胺盐酸盐(2 3，5dibromoNcyclohexylNmethylbenzenemethamine hydrochloride)， 酸溴己胺，必消痰，必咳平。 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味。在水中极微溶解，略溶于乙醇和甲 醇，可溶于冰乙酸。本晶固态对光
27、稳定。mp239243，熔融时同时分解。 本品为芳香伯胺类，加乙醇溶解后，加稀盐酸和亚硝酸钠液，反应生成重氮化合物， 加碱性p萘酚试液，偶合生成橙红色偶氮染料。 本品为含溴的化合物，经氧瓶燃烧法(或碱熔破坏法)进行有机破坏后变为无机溴化 物，经处理后显溴化物的鉴别反应。 本品为粘痰溶解祛痰药，可降低痰的粘稠性，用于支气管炎、哮喘、支气管扩张等呼 吸道疾病。,N17-甲基被烯丙基，环丙甲基，环丁甲基取代后，成为-受体拮抗剂(对其它亚型仍然可能有激动作用)。可能原因是由于激动剂与阿片受体结合后，受体蛋白能与信号传导蛋白(G-蛋白)有效地偶联。N17-甲基被大基团取代后，可诱导受体的构象发生改变，或阻塞了受体的必需区域，阻止了受体与信号传导蛋白的相互作用。,而烯丙吗啡系激动-拮抗双重作用，与吗啡一起可拮抗后者的全部生理作用，单独使用则有镇痛作用，而且几乎无成瘾性，但因有焦虑、致幻作用而停用。烯丙吗啡在镇痛药发展史上的重要作用是使人们认识到具有拮抗-激动双重作用的药物成瘾性小，从而促进了拮抗性镇痛药的发展。,人们试图研究口服有效的对-受体激动、-受体拮抗而对-受体无活性的药物，有一些不太成功的例子，要么存在副作用，要么口服仍然无效。,
