1、1,肝硬化病人细菌感染的机制和处理,2,1、细菌感染在进展性肝硬化的病人中是常见和严重的；2、在进展性肝硬化，败血症伴随着明显不平衡的细胞因子反应。这些炎症因子反应掩盖着诸如与感染作斗争的正常的有益的反应，使之转变为过度的和损伤性的反应；3、对这些炎症前的反应的分子机制所知甚少；,3,4、在肝硬化发生严重败血症的病人，细胞因子的过度产生在肝功能恶化和肝外器官的衰竭的发展中起非常重要的作用；5、肝硬化病人对进行的细菌感染和严重的败血症存在遗传易感性；,4,6、在细菌性腹膜炎的病人，早期使用抗生素和静脉给予白蛋白减少发生肾衰的风险和改善生存率；7、还没有随机研究能特异性证明，在肝硬化和严重败血病的
2、病人评价治疗显示出与没有肝硬化病人有严重感染和感染性休克病人结局上的差异。,5,肝硬化病人较普通人群有较高的细菌感染发生率，在肝硬化病人严重细菌感染是常见的，失代偿期肝硬化比代偿期肝硬化病感染更常发生。肝硬化病人最常见的感染是SBP，其次是尿路感染、肺炎，蜂窝组织炎和自发性菌血症。不同部位分离的细菌见表。,6,常见的病原菌 SBP: 大肠埃希菌,克雷伯菌,肺炎链球菌,草绿色链球菌,肠杆菌科细菌尿路感染: 大肠埃希菌,克雷伯菌, 肠杆菌科菌 肺炎:肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌,大肠埃希菌, 草绿色链球菌,铜绿假单孢菌软组织感染:金黄色葡萄球菌,化脓性链球菌, 肺炎 克雷伯菌,大肠埃希菌,7,（一）
3、细菌感染的易感性机制,8,1）细菌易位 对肝硬化感染易感性增加的机制尚不完全清楚。自发性细菌易位（BT）可能代表了主要机制，与肝硬化细菌感染较高的发生率有关。在SBP常见由G-细菌（肠杆菌）引起，细菌由肠腔易位进入体循环。在先前没有感染的肝硬化病人，活菌常从肠系膜淋巴结中分离出来，且较健康者为高。在严重的肝病病人中，细菌阳性培养趋势有所增加。,9,为了支持这种假说，用口服肠道不吸收的抗生素选择性的肠道消毒可预防SBP的发生。脂多糖G-杆菌外膜成分，在进展性肝硬化病人中血浆中可发现，尽管不同个体变化很大,与LPS在病人的血液中短期存在有关。细菌DNA在肝硬化病人较健康人的血液和腹腔中更常被发现，
4、如这二个部位细菌DNA序列相似，证明了细菌从血液进入腹膜的可能通道。,10,在肝硬化病人中观察到细菌易位的高发生率有二个主要的病理生理学机制可解释，即肠道细菌的过度生长，肠壁的通透性增加。,11,2）防御改变，免疫抑制 在肝硬化的病人观察到的免疫损伤参与了这种感染易感性，事实上与肝硬化患者巨噬细胞Fcr受体的抗体包被的细菌清除能力受损有关。这种损害由于严重细菌感染的发生而加重。C3、C4缺乏，可能由于肝衰竭的溶菌活力减低有关。,12,感染和死亡高风险在肝硬化病人可见到，与低腹水调理素活性有关的低蛋白水平增加了SBP的危险。终末期肝病特别是失代偿期肝硬化病人，单核细胞HLA-DR表达下调，损害了
5、抗原提成能力。,13,在酒精性肝硬化的病人单核细胞功能不全，中性粒细胞吞噬作用和细胞内杀菌作用降低（如对金葡菌、埃希氏菌属）。这种中性粒细胞吞噬作用下降与细菌感染发生有关,除了这些内在的免疫力变化外，建立在T细胞功能损伤基础上的迟发性超敏反应受损，但这种T细胞功能不全缺乏很好的特异性。,14,3）SBP遗传易感性 细菌感染，特别是SBP发生可能至少部分由遗传决定，肝硬化病人携带NOD2（胞二肽）变异与细菌量的识别受损有关，有高的SBP危险和生存期减少。,15,（二）细菌感染的结局,16,1）败血症和器官衰竭微生物表达大分子的物质，称之为抗原相关分子模式（PAmPs），PamPs是免疫系统受体、
6、即抗原识别受体自发地识别，比如桥梁样受体，识别抗原受体导致以杀灭微生物系统启动为特征的免疫细胞活性，先前细胞因子和化学因子产生或分泌促进了效应T细胞活性。,17,花生四烯酸代谢产生非固有的凝血瀑布现象的起动，共刺激受体在有利形势下部分被大量负性反馈所控制，此时在这种病例由于未知的原因，有明显增强的炎症反应，转变正常的有利的与感染作斗争的反应成为过度全身损害性炎症，导致器官衰竭和死亡。,18,从临床角度，这种细胞因子的瀑布效应引起全身性炎症反应综合症，如果全身炎症持续存在，可导致与病人死亡有关的单个或多个器官功能不全，器官功能不全涉及组织低灌注和缺氧，由继发于血栓形成的微灌注减低引起，红细胞变形
7、能力减低，血液分布不良，由于毛细血管通透性增加至组织水肿，相关的血管麻痹致渗透压下降。,19,另外由于N致线粒体呼吸受损，细胞不能适当地利用可利用的氧，最后细胞浸润，特别是中性粒细胞浸润，释放溶酶体酶和引起超氧化的游离原子团的直接损伤组织。,20,肝硬化病人易于发生败血症，败血症诱导器官衰竭和死亡，在肝硬化和细菌感染病人，炎症前宿主反应的启动被增强。事实上，在细菌败血症早期，炎症前细胞因子TNFa和iL-6的循环水平在肝硬化的病人明显高于没有肝硬化的病人。在活体内，由LPS、TLR4活性导致循环中TNFa和IL-6水平在肝硬化小鼠比正常小鼠要高。,21,在体外LPS过度反应和从肝硬化来源的分离
8、的周围血单核细胞和单个细胞相似。在child C级肝硬化病人比child B级肝硬化病人，LPS诱导的单个核细胞产生TNFa要高，提示肝病严重程度与过度的内在反应有关。,22,循环衰竭肝硬化没有全身感染的病人有高动力的血液循环，以高心输出量为特征和相对低的动脉压和低的全身血管张力，在感染进展的肝硬化病人，全身循环的高动力学现象更加明显。,23,肝衰竭已知在肝硬化病人中败血症迅速恶化肝功能，这种急性的恶化和不能短期内诊断有关。实验室资料可能解释在肝硬化病人由于败血症易于发生急性肝衰竭。在体内LS导致TNFa产生，其编码程序性细胞死亡前信号，然而TNFa并不能发生正常的肝细胞程序性死亡，他们由NF
9、-KB依赖的抗程序性死亡通路所保护，,24,在肝硬化动物这样通路受损由NF-KB依赖的程序死亡mRNAs编码的蛋白质受抑制。然而由LPS刺激的肝硬化小鼠抑制了ET-1中介的粒细胞浸润和肝细胞坏死。这些发现提高慢加急性肝衰竭，至少在实验性肝硬化是由TNFa诱导的程序性凋亡和/或(Endothelin-1)ET-1诱导坏死是肝细胞死亡的结果。,25,急性肾衰呼衰凝血功能衰竭神经功能衰竭）静脉曲张,26,（三）处理,27,抗菌治疗在开始紧急治疗之前，微生物标本采集越早越好，在非肝硬化败血症患者，早期给予适当的抗生素与高存活率有关，已表明每小时延误减少7。6%存活率。适当紧急抗微生物治疗选择改变病人结
10、果，误用抗菌治疗增加死亡率。紧急抗生素治疗根据当地流行病学抗生素耐药状况，应尽量减少耐药的发生。,28,SBP静脉用头孢安噻，第三代头孢菌素已被广泛用SBP病人，因为他覆盖了可能致病菌和高的腹水浓度，80%病人静脉用头孢安噻可控制感染，每日4g和每日8g同样有效，5天疗法和10天疗法同样有效，阿莫西林/棒酸先静脉给药再口服，起到相似的效果，院内死亡率与头孢安噻相似，但费用更低。,29,氟喹诺酮类也有效，环丙沙星静脉给药7天或前2天静脉给药，后5天口服结果和头孢安噻相似，但费用较高。然而用环丙沙星转换治疗（先静脉后口服）被发现比头孢安噻费用更低。在长期诺氟沙星预防用药的病人避免用喹诺酮，因易发生
11、喹诺酮青耐药样。,30,治疗失败应尽早发现。抗生素使用二天后，腹水细胞数（PWN）较治疗前减少不到25%提示治疗失效。这提示了自发性腹膜炎进一步评价或调整抗生素治疗，可按体外药敏试验结果调整用药。,31,UT喹诺酮是第一线紧急用药，在没有并发症的UT，长期诺氟沙星预防是发生耐药危险因素，阿莫西林/棒酸、头孢妥明是好的选择。,32,肺炎：阿莫西林/棒酸。第三代头孢合并或左氧氟沙星被推荐，这些治疗对假单胞菌和MRSA无效，必须换用哌拉西林/三唑巴坦加环丙沙星，对假单胞菌有效，万古霉素对MRSA有效。,33,软组织感染：除了金葡、厌氧菌、肠杆菌常见，头孢他定联合苯唑西林有效。,34,产超广谱内胺酶的
12、院内感染。多耐药肠杆菌细菌，主要产生EsBLs，常从院内感染中分离。SBP28%，UT65%，肺炎20%，蜂窝组织炎30%，MSA常从院内感染中分离。院内感染紧急抗菌治疗应包括广谱抗生素。,35,器官衰竭处理：肝衰竭的处理:没有可利用的成功的肝替代治疗资料肾衰竭的处理:推荐用血管加压素类似物、特利加压素，加血浆，反应率40%。呼吸衰竭的处理：呼吸机凝血功能衰竭：重组人活性蛋白C,36,SBP疗效比较Felisant 1985 妥布霉素1.75mg/kg/8h IV 加阿莫西林2g/kg/4h IV 36例 治愈56% 存活61% 对照头孢氨噻 2g/4h IV 32例 治愈85% 存活71%R
13、imola 1995 头孢氨噻 2g/4h IV 71例 治愈77% 存活69% 头孢氨噻 2g/12h IV 72例 治愈79% 存活79%,37,Navasa 1996 氧氟沙星400mg/12h PO 64例 治愈84% 存活81% 头孢氨噻 2g/6h IV 59例 治愈85% 存活81%Sort 1999 头孢氨噻 2g/6h IV 63例 治愈94% 存活71%头孢氨噻 2g/6h IV 加血浆 63例 治愈98% 存活90%,38,Ricart 2000阿莫西林/克拉维酸1g/0.2g/8h IV 24例 治愈87% 存活87%接着0.5g/0.125g/8h PO 头孢氨噻 1g/6h IV 24例 治愈88% 存活79%Terg 2000 环丙沙星200mg/12h IV 7天 40例 治愈76% 存活77% 环丙沙星200mg/12h IV 2天 40例 治愈76% 存活77% 后500mg 12h PO 5天,39,谢 谢！,
