1、重视肝衰竭并发症的诊治,内科综合治疗,关键-并发症的治疗肝性脑病：最危重肝肾综合征：最棘手消化道出血：最紧急细菌或真菌感染：最易被忽视肝肺综合征：最少见低钠血症及顽固性腹水：最常见,目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段原则上强调早期诊断、早期治疗针对不同病因采取相应的综合治疗措施并积极防治各种并发症,肝性脑病早期诊断 与 防治策略,DIAGNOSTIC, THERAPEUTIC AND PROPHYLACTIC STRATIGY OF HEPATIC ENCEPHALOPATHY,central nervous system,liver dysfunction,肝性脑病,肝性脑病是肝功能损
2、伤和/或门体分流所导致的脑功能失常，包括一系列从亚临床至昏迷的神经或精神异常表现。,国内外肝性脑病共识指南,国 外,国 内,维也纳第11届世界胃肠大会（WCOG）讨论（2002年发表肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析）,1998年,美国胃肠病学学会实践标准委员会 肝性脑病的实践指南,2001年,国际肝性脑病和氮代谢学会（ISHEN） 肝性脑病实验模型指导与共识 肝性脑病神经生理测试指导与共识 肝性脑病影像学检测指导与共识 肝性脑病临床试验设计指导与共识,2009年-2011年,印度国家肝病研究学会轻微型肝性脑病的诊疗共识,2010年,美国肝病学会急性肝衰竭的临床管理指导意见,2011年,中华
3、人民共和国卫生部肝硬化并发肝性脑病临床路径,2011年,中华医学会肝衰竭诊治指南,2012年,2014年 慢性肝病患者肝性脑病诊治指南 -美国肝病学会、欧洲肝病学会,2013年 中华医学会 中国肝性脑病诊治共识意见,低血糖症电解质紊乱低氧血症二氧化碳麻醉氮质血症酮症酸中毒,蛛网膜下腔、硬 膜下或脑内出血脑梗死脑肿瘤脑脓肿脑膜炎癫痫,器质性脑综合征（系指某一与脑功能障碍有关的精神、行为症状群，但不涉及某一特殊的病因 ） 器质性精神病（包括特殊的器质性综合征和特殊的致病因素 如阿尔采海末氏病 ）,酒精性急性中毒戒断综合症韦尼克脑病精神药物 水杨酸盐重金属,代谢性脑病,中毒性脑病,颅内病变,神经精神
4、障碍,血液生化分析,酒精或毒理学检测，硫胺素酶功能或治疗反应,CT、腰穿、动脉造影、脑电图、病毒学检测,精神检查 异常，排除躯体疾病,肝性脑病鉴别诊断要点,发生率 & 患病率 高,肝硬化患者中国外：HE 3045, OHE 1014% 我国：HE 1050TIPS 术后：2545CHE全球患病率 20-80%CHE我国患病率 29.2-57.1% （不同诊断标准）,中国肝性脑病诊治共识意见（2013，重庆）Hepatology. 2014 Aug;60(2):715-35.Wang JY et al. World J Gastroenterol 2013;19:4984-4991.Liu et
5、 al. Lancet 2007;369:1583-1583European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2011; 23:695Mauss et al. Hepatology: a clinical textbook 2014Romero-Gomez. Am J Gastroenterol 2001;96:271823. Boyer TD. Hepatology 2005;41:386400,HBV携带率7.9%（2011）20%慢性乙肝20%肝硬化,328,0000乙肝后肝硬化患者,131,0000 CHE患者（乙肝后肝硬化患者中）
6、,全国16家教学医院：CHE 发病率39.9%,生存期短 & 死亡率高,http:/www.hepaticencephalopathy.info/Homepageff.aspx,英国HE患教网站数据,肝性脑病的病理生理,Bajaj JS.Hepatology. 2015 Sep;62(3):955,血氨升高严重影响大脑功能,造成乳酸堆积、能量耗竭,直接抑制脑神经,引发神经炎症,与其它毒素协同作用,影响重要蛋白基因表达,引起脑水肿,Braissant O ,et al.Ammonia toxicity to the brain. J Inherit Metab Dis. 2013,36(4):5
7、95-612,血氨的来源与清除,来源食物蛋白质分解成氨基酸后经肠道细菌分解产氨（主要来源）肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨,清除肝脏是第一大氨解毒器官，一部分氨经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外，另一部分氨被转化为谷氨酰胺骨骼肌是第二大氨解毒器官，可以将氨转化为谷氨酰胺脑也可以将一小部分氨转化为谷氨酰胺肾小管上皮产氨与H+结合成铵盐排出,NH4+,高氨血症的诱发因素,高 氨 血 症,增加肠道外氨的生成,增加肠道氨的生成,氨的清除减少,肌肉,肌肉,肝脏,肾脏,胃/肠,肠,肝性脑病的分型,最常见,Hepatology. 2014 Aug
8、;60(2):715-35.,最凶险,肝性脑病分级与临床实际应用,Hepatology. 2014 Aug;60(2):715-35.,临床难以识别,CHE主要影响与诊断方法,Metab Brain Dis 2004; 19:253-67.J Gastroenterol Hepatol 2001;16:531-5.,神经心理学测试PHESMMSE*Stroop Test神经生理学测试EEGP300CFF神经影像学方法CTMRPET,注意力,记忆力,语言能力,反应抑制,精神运动速度,信息过程延迟,视觉空间感知力,肝性脑病诊断与病情评估流程,中国肝性脑病诊治共识意见(2013年，重庆)中华医学会消
9、化病学分会 中华医学会肝病学分会,去除诱因减少肠道毒物生成与吸收促进有毒物质的代谢清除适当营养支持及维持水电解质平衡根据类型、诱因和疾病程度制订个体化治疗方案,中国肝性脑病诊治共识意见，中华消化杂志 2013;33:581-592,肝性脑病的治疗原则,去除诱因,90%肝性脑病患者，仅仅去除诱因就可控制肝性脑病,合理的营养支持是肝性脑病治疗的重要组成部分肝性脑病患者首选肠内营养肝性脑病患者能量摄入量为 35-40 Kcal/kg/d；蛋白质摄入量为 1.2-1.5 g/kg/d ，推荐摄入植物蛋白鼓励少食多餐，避免日间3-6h不进食建议吃夜宵，夜宵中含至少50g碳水化合物补充微量元素，尤其是补锌
10、显性肝性脑病患者早期仍需适当限制蛋白摄入,Amodio P et al. Hepatology, 2013, 58 (1): 325-336.Vilstrup H et al. Hepatology, 2014, 60 (2): 715-735.Takuma Y et al. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32 (9): 1080-1090,营养支持,2014 AASLD/EASL 慢性肝病HE实践指南药物治疗,乳果糖OHE发作的首选治疗推荐用于HE首次发作后复发的预防,利福昔明-作为乳果糖用于预防OHE复发时一种有效的添加治疗-作为乳果糖的一种添加药物用于HE再
11、次发作后复发的预防,L-鸟氨酸L-天冬氨酸支链氨基酸对常规治疗无反应患者的替代或新增药物对于不能耐受膳食蛋白的患者可口服补充BCAA,新霉素甲硝唑备选药物,2014 Practice Guideline HE AASLD and EASL. Hepatology. 2014;60(2):715-35.,人工肝肝移植高压氧疗法（增加血氧含量，促进肝细胞再生）治疗脑水肿（脱水疗法）减少门体分流（介入治疗封闭分流血管）,其他治疗措施,肝肾综合征（HRS）,图 肝硬化住院病人并发急性肾衰竭/急性肾损伤的流行和类型,ATN：急性肾小管坏死；GMN：肾小球肾炎；*急性肾损伤中因感染诱发者占51%,Tsao
12、 GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,肝肾综合征诊断标准（2005）,肝硬化伴腹水血清肌酐133 mol/L（1.5 mg/dl）停用利尿剂并使用白蛋白扩容（每日1 g/kg，最大剂量100 g/d ）至少2 d后血清肌酐无降低（133 mol/L）无休克当前或最近未使用肾毒性药物无蛋白尿（500 mg/d）、镜下血尿（尿红细胞 50/Hp）和（或）超声异常所示肾实质病变,分型,型：急进型。肾功能急剧恶化，2周内SCr226umol/l，病死率80%；型：中等程度的肾功能损伤，SCr133-226umol/l，进展缓慢，常自发发生。平均存活时间4-6月
13、；型 型, 有肝硬化腹水和I 型肝肾综合征的患者应尽快转诊行肝移植治疗（Class I, Level B）1 移植前给予特利加压素等血管活性药物联合白蛋白治疗，提高肝移植的成功率 2,1.AASLD GUIDELINES. Hepatology 2009.2. N Engl J Med 2009;361:1279-90.,特利加压素的用法,起始剂量为1 mg，1次/46h。若治疗3 d后，血肌酐（CRE）下降程度未达到原水平的25，则逐步加量至2 mg/46h，直至CRE 下降至1.5 mg/dl。特利加压素应用期间联合人血白蛋白，第1天给予1 g/kg，静脉输注；第2天开始40 g/d，静脉
14、输注，最高剂量达100 g/d疗程：57天，到尿量增加，血清肌酐恢复到正常。,肝肾综合征的治疗,CRRT和MARS： 仅起到净化血液的作用，是否能提高HRS 患者的生存率尚存在争议，但二者均为肝衰竭并发HRS 患者肝移植的一种过渡支持治疗。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）： 可降低门脉压力，改善肾血流量，有利于肾功能的恢复，但易诱发HE，故临床选择应权衡利弊。,预防,避免大量放腹水和过度利尿防治消化道出血、感染、电解质紊乱及低血容量避免使用肾毒性药物合理控制血压,低钠血症处理新认识,49.4%肝硬化腹水患者血钠水平低于正常,mmol/L,Angeli P, et al. Hepatology
15、. 2006;44:1535-1542.,虽然严重的低钠血症比例不高， 但血钠低于135mmol/L与腹水严重程度、更多体液潴留、反复腹穿以及肾功能损害相关,门诊的肝硬化腹水病人低钠比例也很高,mmol/L,虽然严重的低钠血症比例不高， 但血钠低于135mmol/L与腹水严重程度、更多体液潴留、反复腹穿以及肾功能损害相关,Angeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542.,图 不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,图 低钠血症与肝硬化患者生存期的
16、关系,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,低钠血症补钠处理的弊病,目前临床上存在简单补钠的倾向，不仅易致水钠潴留，也难以达到纠正目的临床上常见因输入高钠液体所致桥脑中央髓鞘溶解症 近年主张对低钠血症以预防为主Vaptans类长期使用有利于持续改善血钠浓度,图 肝硬化腹水患者AVP分泌增加的机制和对肾脏及循环系统的影响,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,AVP：精氨酸加压素,AVP受体拮抗剂,Conivaptan: V1和V2受体拮抗剂 Satavaptan: 已被要求暂停Lix
17、ivaptan: 尚未获得批准托伐普坦Tolvaptan : 高选择性的V2受体拮抗剂美国FDA和中国SFDA均批准用于治疗肝硬化低钠血症,托伐普坦与V2受体的亲和力是天然AVP的1.8倍,图 托伐普坦作用机制,顽固性腹水处理新认识,肝硬化 酒精性肝病 心源性腹水“混合性腹水” 广泛肿瘤肝转移 暴发性肝衰竭 布卡综合征 门静脉或脾静脉血栓 肝窦阻塞综合征 黏液性水肿 妊娠脂肪肝,腹膜癌转移 结核性腹膜炎 胰源性腹水 肠梗阻 胆源性腹水 肾病综合征 术后淋巴漏 ,血清腹水白蛋白梯度：SAAG,门静脉高压,Sleisenger 2006:1935-1964,SAAG 3 次/月,考虑 TIPS,未
18、列入肝移植或TIPS候补，反复腹穿不能耐受,腹腔分流术,顽固性腹水治疗,反复LVP是顽固性腹水的常规治疗 白蛋白输注一次抽腹水超过5L，建议输注白蛋白（欧洲指南8g/L，美国指南68g/L）一次抽腹水5L，输白蛋白：美国指南不建议，但欧洲指南相反 穿刺放液的间隔时间无尿钠排泄：2周有尿钠排泄：2周,反复大量穿刺放液（LVP）,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49（6): 2087-2107.,经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS）,TIPS是顽固性腹水治疗的有效措施，但会增加肝性脑病的发生率欧洲指南对T
19、IPS的补充推荐意见TIPS适应于需极为频繁LVP或LVP无效者TIPS缓解腹水的过程很缓慢，大部分患者需继续使用利尿剂或限盐治疗严重肝衰竭、感染、进行性肾衰竭或严重心肺疾病者不宜行TIPS患者如伴有肝性胸水，TIPS可同时缓解胸水症状,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107., 在顽固性腹水的发病机制中，由于循环功能障碍和钠水潴留、神经-体液系统的激活起着重要的作用，目前在研究可改善循环及肾功能的药物方面日趋增加。 特别是血管收缩药物如特利加压素，可改善有或无顽固性腹水患者
20、的循环及肾功能。,Clinical Practice Guidelines. EASL Guidelines 2010.,其他治疗,肝移植常规药物治疗无效的肝硬化腹水患者，6个月内病死率达21%1，顽固性腹水患者应及时转诊腹腔分流术不能行穿刺、肝移植或TIPS者，可考虑由经验丰富的外科医生行腹腔分流术有介入科医生报道微创的腹腔分流术方案，但仍缺少随机对照研究证实疗效,Heuman DM, et al. HEPATOLOGY 2004;40:802-810. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107.,分秒必争，防治消化道出血,预防首次出血： 胃
21、镜：无静脉曲张1次/2y，轻度曲张1次/y； 中重度曲张：非选择性受体阻滞剂联合内镜下套扎（EVL）； EVL：1次/1-2w直至血管闭塞，1-3个月复查内镜；,食管胃静脉曲张出血,急性出血的处理：措施：循环复苏，预防性应用抗生素，联用血管活性药，内镜治疗；一线治疗：生长抑素和（或）血管加压素，48h-5d；食管静脉曲张：EVL；胃静脉曲张：硬化剂填塞（氰基丙烯酸酯）；对凝血功能障碍患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者可输注血小板,食管胃静脉曲张出血,预防再出血：初级预防：首选非选择性受体阻滞剂联合EVL；TIPS或小口径（250/ml,培养阳性；非
22、典型SBP：腹水PMN250/ml,培养阴性；腹水PMN250/ml,培养阳性；腹水PMN250/ml,培养阴性,防 治,首选：头孢三代48h无改善，需考虑：继发性？耐药菌？MRSA？疗程：过去：2周 现在：5天复查：腹水PMN250/ml,可考虑停药人血白蛋白二级预防：SBP高危患者，利尿剂效差，腹水蛋白 10g/L，首选：诺氟沙星,其他感染,呼吸道感染：40-50%，HAP最常见 轻、中症HAP：二、三代头孢菌素 重症HAP：头孢四代、头孢他啶或碳青霉烯类消化道感染：20-30% 真菌性肠炎：首选制霉菌素口服。泌尿道感染：占30% 三代喹诺酮为首选 积极控制尿路感染降低HRS的发生。败血症
23、：病死率高达80%,肝肺综合征（HPS),HPS 是在慢性肝病或ALF 的基础上出现肺内血管异常扩张、气体交换受阻及动脉血氧合作用异常所致的肺泡-小动脉内氧梯度增加和低氧血症临床特征：直立性缺氧 仰卧呼吸,肝肺综合征（HPS),氧疗：当PaO280 mmHg时应给予低流量氧疗（24 L/min），随着病情的发展，可行加压面罩或气管插管后上同步呼吸机或高压氧舱给氧。手术：肝移植,肝肺综合征（HPS)的药物治疗,呼吸兴奋剂（如烯丙哌三嗪）能增加肺血管张力而改善肺通气/血流比例生长抑素类似物（如奥曲肽）为强效的血管扩张神经肽抑制剂，能阻断神经肽对肺血管的扩张作用，并抑制胰高血糖素的产生，减少患者肺内
24、动静脉分流，然而临床疗效尚须进一步证实。亚甲蓝可减少HPS 患者肺内的NO，抑制血管扩张，改善HPS的低氧血症和高动力循环。前列腺素F2a属于前列腺素抑制药，静脉输注可使低氧血症得到改善。其他：受体阻断剂（普奈洛尔）、拟交感神经药物（异丙肾上腺素）、NO 拮抗剂、糖皮质激素、环磷酰胺和中药（己酮可可碱）可能对治疗HPS有效，但缺乏临床验证。,总 结,早诊断、早治疗，针对不同并发症采取相应的综合治疗措施；建立多学科团队管理肝衰竭患者，制订个性化诊疗方案；设立肝衰竭前期概念，对该期患者进行积极预防、干预和规范化治疗，阻止其进展为肝衰竭，提高临床救治成功率，减轻患者负担，节省血浆、肝源等社会卫生资源。,
