1、肿瘤转移的分子机制陈露 12 级七临 9 班 12170918指导老师：马长艳【摘要】 恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，为新世纪人类的第一杀手。转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，了解恶性肿瘤侵袭、 转移发生机制，寻找相应阻断途径对遏制恶性肿瘤发展有重要作用。本文就恶性肿瘤细胞侵袭与转移机制的研究进展作一综述。【关键词】 恶性肿瘤、侵袭、转移机制众所周知，转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因，大约 90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移 1。肿瘤的转移过程包括从肿瘤的原发部位脱离，进入周围的基质，进入循环或淋巴系统，粘附在内皮细胞壁并向血管外迁移及在远处侵润，血管增生，形成新的转移
2、灶等。从上个世纪 Stephen Paget 提出肿瘤转移的种子-土壤学说到现在，人类对于肿瘤转移机制的研究已有一百多年历史。随着各种理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。肿瘤的转移主要与以下几个因素有关。1. 遗传异质性实验证实，肿瘤细胞的同一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克隆，而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远高于非转移性克隆，提示肿瘤转移是一个主动的过程，与基因组的不稳定性具有早期联系 2。临床上与肿瘤转移相关的基因分为肿瘤转移促进基因及肿瘤转移抑制基因，如 matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21 等，它们通过
3、参与信号传导，诱导转移表型，调节细胞因子表达来诱导、促进、抑制肿瘤转移，如 Varambally 等 3研究发现EZH2 在前列腺癌转移演进的过程中通过异位过表达和重建染色体等组成性抑制多种抑癌基因，并与肿瘤的转移和不良预后密切相关。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。2.上皮间充质转化 EMT2.1 EMT 概念上皮间质转化( EMT) 是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的获得为重要特征 4。这种表型的转换允许肿瘤细胞摆脱细胞细胞间连接而表
4、现得更具侵袭性。2.2 EMT 的发生机制EMT 的发生是一个动态、多步骤的过程，包括细胞间黏附的丧失、肿瘤基底膜和细胞外基质的破坏以及细胞骨架的重构而导致细胞运动性增强和迁移的产生。EMT 的发生涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制，目前其具体机制尚未完全阐明，可能与钙连接素、生长因子等有关。2.2.1 钙连接素钙连接素是一种跨膜糖蛋白，主要参与细胞间的连接，分为 E-cadherin， P-cadherin 和 N-cadherin3 种，其中 E-cadherin 被视为 EMT 的主要调控者，其表达的下调是 EMT 发生的限速步骤，E-cadherin 通过其细胞内外黏附功能，维持细
5、胞间连接及上皮细胞的诸多功能。也有专家研究发现 5，N-cadherin 可促进肿瘤细胞的转移，而且其作用可以和 E-cadherin 介导的细胞间黏附作用相当。2.2.2 生长因子EMT 的发生受多种生长因子的调控，如肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF-)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等。这些生长因子可与上皮细胞表面的相应受体结合，经不同的信号转导通路，影响细胞黏附分子与细胞骨架的功能。其中最重要的是 TGF- 信号，TGF- 是在大多数癌细胞中过度表达的多功能细胞因子，其在肿瘤发展过程中具有双重作
6、用。在肿瘤发生的早期，TGF- 可抑制原发肿瘤的生长；而在肿瘤发展后期，通过促进 EMT、细胞侵袭和迁移来促进肿瘤演进 6。3. 失巢凋亡抗性细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质，细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向。真核细胞除成熟血细胞外，大多须黏附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡的发生而存活，称为“锚着依赖性”；而上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡，这种因细胞与胞外基质之间失去交互作用而诱导的凋亡形式称为“失巢凋亡”。这一过程体现的是一种胞核机制，避免无赖细胞在正确解剖位置以外的地方建立克隆。因此，转移细胞必须对失巢凋亡以及凋亡本身产生抗性，自身在播散和异位定
7、植的过程中才能得以存活 7。有研究显示，肿瘤细胞中多种有效的抗凋亡基因出现异位过表达，使它们对死亡刺激信号产生高度抗性，且往往伴随 survivin 途径的激活、基质金属蛋白酶的上调、局部黏着斑激酶的过表达以及 p53 的失活，从而增加了肿瘤细胞的转移效率 8。4.新生血管形成血管生成能力被认为是肿瘤侵袭性高低的标志。因为丰富的血管网为肿瘤细胞提供充足的氧气、营养成分和肿瘤生长因子等，同时血管也是肿瘤转移的通道。肿瘤细胞及肿瘤基质中的肿瘤相关巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等都能产生血管生长因子，促进肿瘤生长 9。体内许多因子与血管生成有关，如白细胞介素-8、基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子（V
8、EGF）等。肿瘤的发生、发展与 VEGF 相关，VEGF 可促进新生血管形成，为肿瘤细胞提供丰富的营养物质运输通道 10。但也有大量潜在的抑制因子影响新生血管的形成，目前已知有25 种以上的抑制因子，如血小板因子 4、血管抑制素、MMP 抑制因子和凝血酶敏感蛋白等 11。因为血管生成是肿瘤生长和转移所必需的，这些抑制因子可能在肿瘤的治疗过程中发挥重要作用。5.细胞外基质 ECM 降解5.1 ECM 的主要成分包括（1）纤维类:有胶原蛋白、弹性蛋白和微纤维蛋白等。（2）黏附糖蛋白类：包括层黏连蛋白、纤维黏连蛋白、透明黏附蛋白和基膜等。（3）蛋白多糖类:包括硫酸软骨素、皮肤素、肝素、硫酸肝素, 硫
9、酸角质素、透明质酸, 基膜蛋白多糖、集聚蛋白和富含亮氨酸的小分子蛋白多糖等。5.2 ECM 对肿瘤发生发展的作用: （1）ECM 可作为机体防御肿瘤转移的天然屏障。（2）作为细胞生长的重要微环境，ECM 一方面控制肿瘤细胞增殖、分化和迁移，另一方面为肿瘤细胞提供适宜的“土壤”。（3） 抑制细胞融合: 细胞融合假说的一个突出特征是强调自发性的细胞与 细胞融合在肿瘤浸润和转移中发挥着重要作用, 而细胞脱离 ECM 是其前提。初始状态的 ECM 抑制突变细胞的融合,从而控制肿瘤的增殖、分化和迁移。5.3 细胞外基质降解的机制在参与破坏细胞外基质的酶中 MMP 类是重要的一类。马若飞等 12研究结果
10、表明，MMP 可分解细胞外基质，在肿瘤侵袭和转移中起关键作用。其中 MMP-1可直接或间接降解细胞外基质中的多种成分，通过调节多种细胞效应分子，影响肿瘤细胞浸润、转移和血管生成等过程，在肿瘤浸润和转移过程中起重要作用 13。裴可灵等 14研究结果表明，氨肽酶 N 在多种肿瘤细胞表面高度表达，可降解细胞外基质，促进血管生成，从而促进肿瘤细胞的侵袭与转移。氨肽酶N 的抑制剂可抑制肿瘤侵袭转移，诱导肿瘤细胞凋亡，已成为抗肿瘤治疗的靶点。因此，在肿瘤侵袭转移过程中，多种因素参与了细胞外基质降解，进而促进肿瘤侵袭和转移。6.细胞粘附分子在肿瘤侵袭过程中，癌细胞对基底膜的侵袭是一个动态过程，可分为三个步骤
11、。（1）癌细胞附于基底膜（细胞粘附）；（2）细胞外基质的降解；（3）癌细胞移出基底膜（细胞运动） 15。细胞粘附包括癌细胞与癌细胞之间的同质性粘附和癌细胞与基质细胞之间的异质性粘附。细胞粘附在恶性肿瘤转移过程中发挥重要作用，一方面肿瘤细胞间的附着减弱，使肿瘤细胞脱离与周围细胞的附着，这是肿瘤浸润及转移的第一步 ；另一方面，肿瘤细胞粘附于基质和血管内皮细胞，并进入血循环造成血行转移。细胞粘附因子(CAMS)是介导细胞和细胞，细胞和细胞外基质间粘附和相互作用的转膜糖蛋白。它不仅参与细胞粘附，还可以介导信号转导、细胞生长分化、特定部位基因表达、异形性的产生、细胞运动、抑制炎症反应等 16。CAMS
12、有许多种类，因其结构及与之相配合的配体不同其功能也不同，目前根据CAMS 的化学结构及其功能特征将其分为六大类，分别为钙依赖粘附家族、整和素族、选择素族、免疫球蛋白超家族、透明质酸受体类等 17。 7.免疫逃避目前认为，肿瘤细胞免疫逃逸的主要机制为呈递抗原机制发生变化，主要是肿瘤细胞膜表面主要组织相容性抗原复合体 I 类分子(MHCI)表达的下调或不表达，同时肿瘤细胞抑制髓系祖细胞分化成为成熟抗原呈递细胞。其机制为：抑制淋巴器官中针对肿瘤的天然免疫；在肿瘤内分化成熟为对肿瘤高度耐受的肿瘤相关巨噬细胞；利用不同的 JAK/STAT 信号通路和机制，控制 T 细胞反应，包括上调 TGF 、活性氧分
13、子及促进 Larg 代谢 18。于是，一方面少数肿瘤细胞的突变体可通过抵抗免疫杀伤或伪装而存活下来,经过长期积累,最终引发转移,此过程被称为“免疫编辑”；另一方面这些长期积累的突变体作为慢性免疫刺激, 导致特异免疫细胞耗竭或失活；同时 T 细胞由于缺少共刺激因子等辅助分子,也可导致对相应肿瘤抗原的耐受，此过程被称为“ 肿瘤编辑” 19 。在基因水平上，国内外大量病理和临床资料表明，DNA 异倍体是恶性肿瘤的重要标记物，与肿瘤的免疫逃避相关，其检出率往往与肿瘤恶性程度关系十分密切 20。【结语】肿瘤侵袭转移过程是个动态的复杂过程，可包含多个同时发生的步骤，或其中一个步骤是由其他步骤演变而来。对肿
14、瘤侵袭转移发生机制的不断深入了解，可对设计和寻找有效的抗肿瘤药物起推动作用，为临床干预对策、肿瘤的治疗或消灭提供新的思路与启发，有助于确定建立在治疗强度、持续时间上不同的、个体化的治疗方案，对降低肿瘤患者病死率有积极意义。【参考文献】1Cavallaro U,Christofori G.Multitasking in tumor progression:signaling function of cell adhension molecules.Ann N Y Acad Sci ,2004,1014:58-66 .2王杰军,应明真.恶性肿瘤的转移机制与治疗策略J.中国肿瘤生物治疗杂志,2008
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