1、实习报告红霉素生产工艺,河南科技学院生物技术10级,2013-06-06,抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理活性物质。常将其习惯分类为1、-内酰胺类如青霉素类、头孢类等。 2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。 3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等。 4、四环素类如四环素、土霉素类等。 本次实习参观了红霉素生产企业九州制药，下面就红霉素生产工艺作简要介绍。,什么是抗生素？,红霉素的基本概况,红霉素是由红霉素链霉菌(Streptomyces erythreus)所产生的大环内酯(macrolide)系的代表性的抗菌素。”分子是有红霉内酯B、脱氧
2、氨基已糖和红霉糖三部分组成。红霉素又分为红霉素A、红霉素B、红霉素C和红霉素D四类。,目前市场上红霉素商品：,红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染 、泌尿生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏病的作用，用于辅助治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可用于预防风湿季节性发作。红霉素得多副作用小。主要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素过敏者。,红霉素的作用及应用范围：,红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将其孢子悬液接
3、入种子罐，种子扩大培养2次后移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后，再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结晶干燥后的成品。 生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。,红霉素的生产原理及步骤,（一）、红霉素的发酵工艺过程：,红霉素生产过程,子斜面孢子,一级培养液,二级培养液,发酵液,提取与精制,沙土孢子,母斜面孢子,孢子培养,37,710天,孢子培养,37,710天,种子培养,35 .1:1vvm6070,种子培养,3335 ,1:1.5vvm3540h,发酵,31 ,1:1vvm 150160h,工艺流程： (1)、种子罐
4、1).一级种子培养 2).二级种子培养,2)、发酵培养基 1).碳源 主要是蔗糖 其次是葡萄糖和淀粉 2).氮源 主要是黄豆 饼粉 3).前体 加入丙酮或 丙酸及丙酸钠,(3) 、通气和搅拌 发酵最初12小时内通气量保持在0.4vvm，12小时后控制在0.81.0vvm，所用搅拌输入功率为1.52kW/1000L,(4) 、温度 发酵全过程温度控制在31(5) 、pH 整个发酵过程必须保持pH6.67.2(6) 、中间补料 发酵过程中还原 糖应控制在1.0 1.4范围内,(7) 、发酵液粘度的控制(8) 、泡沫与消沫(9) 、污染杂菌的控制(10) 、染菌处理(11) 、发酵时间 整个发酵时间
5、150160h,发酵液,预处理、过滤,红霉素的提取和精制工艺过程,（1）溶剂法提取和精制的工艺流程,0.05甲醛3%5%ZnSO4,NaOH调pH7.88.2,滤洗液,提取、离心分离,用BA做二级顺流萃取，一级pH1010.2，二级Ph10.410.6,一次BA萃取液,提取、离心分离,醋酸缓冲液做二级逆流萃取，一级pH5.05.2，二级Ph4.64.8,醋酸缓冲液,提取、离心分离,用BA做三级顺流萃取，pH分别为9.810、9.910.2、1010.2，3840,二级BA萃取液,结晶,加10%的丙酮，-5%以下，静置2436h,结晶液,分离、洗涤,离心甩滤，蒸馏水洗涤,湿晶体,7080，266
6、6Pa干燥20h,成品,制粒、干燥,发酵液预处理之前通过料管道先进行预处理（沉淀加碱调节PH值，加絮凝剂沉淀处理）之后通入板框过滤机过滤。,预处理：,板框过滤后，收集滤液，滤液通过管道输入收集罐中，之后通过下图设备进行两级逆流萃取，使红霉素从水相转移到溶媒相。使用蝶式离心机离心处理。,离心,向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以硫氰酸红霉素形式结晶出来，之后经过烘干，再溶解在丙酮中，然后结晶即可得到产品红霉素。,结晶,结晶烘干得 到成品后即可分 装为片剂、乳膏 针剂等产品。,成品,发酵液,预处理、过滤,（2）、溶剂萃取结合红霉素乳酸盐沉淀的工艺流程,0.05甲醛3%5%ZnSO4,NaOH调pH7
7、.88.2,滤洗液,提取、离心分离,用BA做二级顺流萃取，一级pH1010.2，二级Ph10.410.6,一次BA萃取液,乳酸盐沉淀,缓慢加入用BA稀释至20%30%的乳酸pH6.0加完后继续搅拌0.5h,红霉素乳酸盐湿晶体,提取、离心分离,适量BA洗涤，55干燥,二级BA萃取液,溶解,在搅拌下将红霉素乳酸盐加入10%丙酮水溶液中溶解，pH6.0,红霉素溶液,碱化转化,加氨水碱化，pH10水解温度55,湿晶体,分离、洗涤、干燥,甩滤，水洗至pH78,55干燥,成品,废水：主要是菌渣的分离、纯化、精制及原材料和设备的清洗生产车间地面的冲洗所产生的废水。废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的
8、菌渣。废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气体。,三废处理,废水处理,在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用“预处理厌氧好氧”的处理方法。,用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣的含水量为，用复合蛋白酶（木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干废渣在温度下进行灭酶分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。,废渣处理：（流程）,生产过程中产生的恶臭气体，被收集在密封系统里，通过收集风管和风机，将密封系统里的臭气，首先抽引到预处理进行前处理，再送至复合光催化金属镍网单元。在C波段紫外灯照射下，分解部分臭气成分，再高空排放。,废气处理,此次在。制药实习参观过程中，我们对工业生产抗生素有了深刻的体会。在王主任的带领下我们依次参观了红霉素生产的一系列车间，经过耐心讲解，我们体会到了理论联系实际的重要性，但是在参观过程中也有一些细小的不足，比如工厂卫生条件较差，车间通风不良，设备老旧等问题。 在环境方面可以加强管理，严格按照卫生标准执行，在设备方面应注重设备升级换代。在生产技术方面可以采取多种工艺，如采用大孔吸附树脂提取工艺、离子交换树脂的提取工艺开发新产品。,总结,
