1、1,第26章 治疗充血性心力衰竭的药物 Congestive Heart Failure (CHF),2,一、 CHF的病理生理学及药物的分类 心肌功能及结构变化 收缩障碍：心输出量、组织灌流不足 舒张障碍：心室舒张受限，舒张末压（图261） 心肌细胞凋亡; ECM堆积(TGF1上调、Ang、NE、ET) 心肌肥厚与重构,3,二、CHF时神经内分泌变化 1. 交感神经系统激活 2. RAA系统 3. 精氨酸加压素（AVP） 4.内皮素（ET） 5. 肿瘤坏死因子（TNF-） 6. 心房利肽（ANP）脑利钠肽（BNP） 7.血管内皮舒张因子（EDRF） 8.肾上腺髓质素（AM） ,4,三、CHF
2、时心肌受体信号转导的变化 1. 1受体下调 2. 1受体与Gs蛋白脱偶联或减敏 3. Gs蛋白脱偶联受体激酶（GRKs） 活性,5,心功障碍收缩功能 、舒张功能 ）心输出量 血管收缩 神经激素 1受体 阻抗 （RAA 、CA ） 心缩力 前负荷 顺应性 顺应性 后负荷 Na、H2O潴留 血管肥厚、重构 血容量 心肌肥厚、重构 静脉淤血 回心血量 图261 心功障碍的病理生理学及药物作用环节,6,四、治疗CHF药物分类,1. 强心苷类-地高辛 2.RAAs抑制药：ACE抑制药-卡托普利；AT1阻断药-氯沙坦；ALD拮抗药-螺内酯 3.利尿药-氢氯噻嗪 4.受体阻断药-美托洛尔 5.其它：扩血管药
3、-硝普钠；钙通道阻断药-氨氯地平；非苷类正性肌力药-米力农,7,第二节 强 心 甙 类 Cardiac Glycosides 靶位： 心肌， 收缩性（强心） 治疗：CHF、房颤、房扑、阵发性室性心动过速 来源：紫花洋地黄、毛花洋地黄、毒毛花苷 K、 夹竹桃、万年青、羊角拗、铃兰、 罗布麻 等 ；蟾酥 化构：图262 药物： 体内过程,8,药 物,地高辛 digoxin (po，常用)洋地黄毒苷 digitoxin (po)毛花苷丙 cedilanide（po、iv）毒毛花苷 K strophanthin K (iv),9,图26-2地高辛化学结构,10,11,【药理作用】,（一）心脏 1.正性
4、肌力作用（Positive inotropic action） 直接的选择性地加强心肌收缩性 心肌纤维最大缩短速率（图26-3）图26-4） 心肌耗O2量：心力心容积 心室壁张力， 心输出量 （图26-5）,12,图26-3 离体心肌负荷与缩短速率的关系,缩短速率,负荷,a,b,c,a 足量哇巴因b 半足量哇巴因c 对照,13,* 正性肌力作用机制,强心苷与其受体（Na-K -ATP酶）结合并抑制其活性，致钠泵失灵心肌细胞内可利用的Ca 心肌收缩（图26-6）,14,图26-5 强心苷对压力容积环的影响,0 50 100 150 200,16.0,13.3,10.7,8.00,5.33,2.6
5、7,左心室压力（kPa),1,2,3,4,5,1,正常心,心衰 给强心苷后,1.舒张期 2.心房收缩 3. 等容收缩 4.射血时 5.等容舒张,1,15,图26-4 强心苷对压力容积环的影响,正常,药后,心衰,16,图26-4 哇巴因对猫心乳头肌的正性肌力作用,17,图26-6 强心甙作用机制示意图,18,图26-7 Na+-K+-ATP酶结构模式图与亚单位注：1-8 H1-H8螺旋段；Oua 哇巴因结合位； ATP结合位；P磷酸化位； Na+ 胞内Na+结合位； K+ 胞外K+结合位。,19,2. 减慢心率作用（负性频率作用，Negative Chronotropic Action）,心衰：
6、心收缩力心搏量交感N兴奋，迷走N兴奋心率强心： 心收缩力心输出量 迷走N兴奋 心率； 心肌对迷走N的敏感性。,20,心率 ,心脏作功，耗O2心脏休息时间，有利于心功能恢复回心血量心搏量冠A血液灌注时间， 心肌供血、供O2,21,3.对传导组织和心肌电生理影响,表26-1强心苷对心肌电生理的影响自律性传导性有效不应期,22,表26-1 强心苷对心肌电生理的影响,23,自律性（1）窦房结：迷走N活性 K+外流最大舒张电位 自律性（2）浦肯野纤维： 抑制Na+-K+-ATP酶胞内K+ 最大舒张电位自律性,24,传导性,抑制房室结传导：迷走N活性 ， 抑制Ca2+内流0相上升最大速率与幅度传导减慢加快
7、心房传导：兴奋迷走N， K+外流，RP加大,25,ERP,心房不应期 ：迷走N活性 K外流浦氏纤维不应期：抑Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位APD及ERP均,26,（二）对神经和内分泌系统作用,兴奋CTZ 呕吐；兴奋交感中枢快速心律失常兴奋脑干副交感神经 心率 、 房室传导肾素活性Ang 、ALD ,27,(三)利尿作用,轻度强心导致肾血流直接抑制肾小管对Na+、 H2O重吸收（四）血管作用直接收缩血管抑制交感神经效应 心排血量和组织灌流,28,【应用】CHF、房颤和房扑 1.收缩功能障碍的CHF： 伴有房颤/心率快者效佳 瓣膜病、风心、高心、冠心病者效较好 其它原因者效较差 地高辛
8、；合用利尿药 心搏量，缓解动脉系统缺血及静脉系统郁血缓解及消除症状，运动耐力，左心室功能，生活质量。 缺点： 不能纠正舒张功能障碍 不死亡率。,29,2某些心律失常,(1) 房颤：兴奋迷走N和减慢房室传导 心室率，保护心室；不能终止房颤发作(2) 房扑：非均一心房ERP 房扑转为房颤 心室率。 房扑恢复窦性心律（少数病人停药后）(3) 阵发性室上性心动过速：迷走N功能,30,【不良反应】,1.胃肠道反应：早期。注意区别疾病与药物过量所致的胃肠道反应 2.NS反应：眩晕、头痛、乏力、失眠、谵妄等，黄视症、绿视症等 3. 心脏毒性: 严重而危险缓慢型：窦性心动过缓，窦性停搏（2%）；房室传导阻滞（
9、10%）快速型：室性早搏（33%）、房室结性心动过速（17%）、室性心动过速（8%）、室颤等,31,【防治】 预防： 1.纠正诱发因素： 控制用量 、注意补钾 纠正低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺O2 警惕中毒先兆：胃肠反应、视觉障碍、 心 率 60次/mine 治疗 ： 立即停用强心甙及排K+利尿药 (1) 心动过缓、房室传导阻滞：阿托品,32,(2) 过速型心律失常： KCl：iv 或 po；并发传导阻滞者禁补钾 苯妥英钠：抗心律失常；与强心甙竞争 Na+-K+- ATP酶 利多卡因： iv,室速、室颤 地高辛抗体Fab片断：复活Na+-K+- ATP酶。 iv，严重中毒者。 抗体Fab每8
10、0mg能拮抗 1mg地高辛，20min起效，80 mine 效应达高峰,33,第三节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） 卡托普利 （captopril） 依那普利 (enalapril) 西拉普利 (cilazapril) 贝那普利 (benazapril) 培哚普利 (peridopril) 雷米普利 (ramipril) 福辛普利 (fosinopril),34,作 用 机 制,AT： 收缩血管、促进心肌细胞和血管平滑肌增生、NE 交感活性 ，致心肌及血管重构心舒张功能受损心收缩功能。 ALD (醛固酮)：促进心肌纤维化、促进水、钠潴留 ACEI：
11、抑制ACE ：AT、 ALD ； 抑制激肽水解酶：缓激肽 PGI2 . NO2. 抑制心肌及血管重构：3. 血流动力学：扩血管LVEDP 心舒张功能改善、肾血流量4. 抑制交感活性： NE,35,图26-8 ACEI、AT1-R 阻断药作用部位,失活肽,缓激肽,NO PGI2,抗生长,抗血管增殖,AEC,AECI,AEC,Ang,Ang ,糜酶,AT1-R,促生长促心肌肥厚,ALD,ALD-R,效应,螺内酯,AT1-R阻断药,36,【临床应用】,CHF: 与利尿药、地高辛合用作为基础药物 消除/缓解症状、运动耐力和生活质量； 防止/逆转心肌肥厚、 病死率。【不良反应】见：第二十三章,37,二、
12、血管紧张素受体（AT1）阻断药,【药物】氯沙坦 losartan；缬沙坦 valsartan； 厄贝沙坦 irbesartant【作用】阻断AT1（图26-8） 【用途】CHF 与ACEI合用，增强疗效。【不良反应】轻，少见咳嗽、血管生性水肿,38,三、抗醛固酮药螺内酯,: 成纤维细胞增殖心房、心室、大血管重构； 心肌摄取NE 室性心律失常和猝死率可能性螺内酯（spironolacton）与ACEI合用：Ang及ALD 病死率、 室性心律失常治疗：CHF,ALD,39,第四节 利尿药,【作用】 钠、水排泄 血容量 心负荷 肺水肿、外周水肿【应用】CHF 轻度：氢氯噻嗪 中度：呋塞米（PO）、氢
13、氯噻嗪和留钾利 尿药合用 重度：呋塞米（iv） 推荐：小剂量，合用地高辛、ACEI、 受体阻 断药 【注意事项】1.剂量不宜过大；2.补钾或合用留钾利尿药,40,第五节 - 受体阻断药,卡维地洛 carvedilol 1.抗交感神经： 防止NE、Ang、Ca2+ 内流对心肌损伤；上调-R、阻断2 ,1-R、抗氧化等。 2. 心率：长期，心供血 3. 抗心肌缺血和抗心律失常：心衰预后改善， 死亡率,41,表26-2 治疗CHF的-R药物特点,42,病例： 原发性扩张型心肌病、缺血性心肌 病所致，已采用标准的利尿药+ACEI+地高辛治疗的稳定的非卧床CHF。,药物：非选择性药物剂量：小剂量始，患者
14、心功稳定下的第2周增加剂量，在数月内增至最大耐受量。,43,第六节 其他治疗CHF的药物,一、扩血管药二、钙通道阻滞药三、非苷类正性肌力药,44,一、其它扩血管药,【药物】硝酸甘油、硝酸异山梨醇：静脉及冠脉肼曲嗪：小动脉硝普钠、哌唑嗪：小静脉和小动脉【机制】扩V- 前负荷 LVEDP 肺淤血扩A- 后负荷 心排出量 组织缺血等。改善心衰症状、 病死率、 生命质量。,45,二、钙通道阻滞药,氨氯地平（amlodipine）非洛地平(felodipine)扩血管作用强，负性肌力弱。,46,三、非苷类正性肌力药,（二）儿茶酚胺类： 多巴胺、异布帕明 、多巴酚丁胺 （三）磷酸二酯酶抑制药，PDEI）： 米力农（milrinone）、 依诺昔酮（enoximone）、 维司力农（vesnarinone） 心力心排量 抑制PDEcAMPCa2+ 扩张血管,
