1、体外诊断试剂临床试验技术指导原则,2016年4月 北京吕允凤,指导原则的主要内容,概述,概念范围,临床试验基本原则,伦理学要求临床前要求,临床试验设计原则,方案试验方法样本量签章要求,临床试验报告撰写,首篇正文内容和报告格式附件,名词解释,试验用体外诊断试剂临床试验方案,关于体外诊断试剂临床试验的问题,关于临床试验有哪些法规规定？如何科学合理的开展临床试验？临床试验过程中需要关注哪些方面？临床试验资料撰写有何要求？指导原则中的具体条款如何执行？临床试验中有哪些常见问题？,总体内容提要,临床试验资料发补及咨询常见问题,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求,临床试验方案设计的相关问题,临床试验资
2、料的要求,临床试验资料发补及咨询常见问题,临床试验资料发补及咨询常见问题,40份14年受理的书面发补资料36份涉及临床试验发补,临床试验资料发补及咨询常见问题,41份15年受理的产品发补单涉及的临床发补问题,临床试验资料发补及咨询常见问题,咨询集中的临床问题关于机构资质关于临床试验例数关于病例及样本分布关于对比试剂（方法）选择关于多项/多位点检测临床试验,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求,临床试验方案设计的相关问题,临床试验资料的要求,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求,1,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-是否需要临床试验,我的产品需要做临床试验吗？,临床试验前要做的准备和要
3、了解的法规要求-是否需要临床试验,二类、三类体外诊断试剂减少临床试验病例数或者免做临床试验的条件免临床试验目录校准品、质控品,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-是否需要临床试验,校准品、质控品不需要提供临床试验资料举例：电极法的血气检测用校准品、参比液,参比液,组成：含定量的离子成分。用途：用于检测样本中血气项目。,组成：含定量的离子成分。用途：用于血气项目检测时校准曲线的建立。,校准品,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-临床试验前必须完成的工作,产品定位,充分了解自己的产品,编写产品技术要求并完成注册 检验取得合格检验报告,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-临床试验机构要求
4、,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-临床试验机构要求,体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。（5号令）在国家食品药品监督管理总局发布医疗器械临床试验机构目录前，申请人应当在省级卫生医疗机构开展体外诊断试剂临床试验。对于特殊使用目的产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展体外诊断试剂临床试验。（2014第144号实施通知）,机构资质,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-临床试验机构要求,申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与
5、试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。,机构能力,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-临床试验机构要求,临床试验人员的要求在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理地开展。,机构能力,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-临床试验机构要求,仪器设备 被考核试剂配套设备 对照方法、确认方法配套设备,机构能力,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-临床试验机构要求,第三类体外诊断试剂-不少于3家（含3家）第二类体外诊断试剂-不少于2家（含2家）,机构数量,临床试验前要做的准备
6、和要了解的法规要求-明确申请人职责,在临床试验前和过程中申请人应当： *制定文件明确各方的职责分工； *与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案； *按照临床试验方案组织制定标准操作规程； *组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案；和试验用体外诊断试剂使用的培训； *在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 *与临床试验工作人员进行临床试验的预试验。,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-关于预实验,是否必须？临床前研究结果支持进行临床试验。,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-关于伦理要求,临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考
7、虑临床试验用样本，如血液、羊水等的获得或试验结果对受试者的风险性，提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。例外情况：如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-关于伦理要求,具体要求,临床试验前要做的准备和要了解的法规要求-关于临床试验备案,开展体外诊断试剂临床试验，应当向申请人所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。接受备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。,临床试验前要做的准备和要了解的法规要
8、求,新旧法规对IVD产品临床试验要求的变化,2,临床试验方案设计的相关问题,临床试验方案设计的相关问题,临床试验概念体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。,临床试验方案设计的相关问题,试验目的,评价方法,数据处理与记录保存,临床试验涉及的伦理问题和说明，知情同意书,其他需要说明的内容,一般信息（产品、时间、人员、申请人）,试验设计,临床试验的背景资料,统计方法,对临床试验方案修正的规定,科学 合理,临床试验方案设计的相关问题方案设计,系统完整验证产品临床性能,临床试验方案设计的相关问题,方案常见问题：重视报
9、告，忽略方案,如背景资料、试剂信息、方案修正要求等,如样本类型与声称不符,临床试验方案设计的相关问题,方案设计总体注意事项各临床机构方案应该一致，所选参比试剂（方法）及第三方试剂应一致。各临床机构临床病例应均匀分布、医学决策水平附近应满足一定比例。,临床试验方案设计的相关问题,试验设计具体要求,临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验,试验方法选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较。“金标准”的确定。“金标准”是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。临床上常用的“金标准”有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随
10、访所得的结论及临床常用的其他确认方法等。,临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验,“金标准”的选择,临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验,对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等用途的体外诊断试剂，在进行与“金标准”的比较研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。研究者应明确受试者的入选标准、随访标准和随访时间。,临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验,受试者的选择受试者应包括两组：一组是用“金标准”确定为有某病的病例组，另一组是经“金标准”确定或有临床证据证实无该病的患者或正常人群，作为对照组。,临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂
11、的临床试验,同步盲法测试：病例组与对照组中的受试者样本同步接受试验用体外诊断试剂的检测将检测结果与“金标准”判定的结果进行比较，计算试验用体外诊断试剂检测结果与“金标准”判断结果符合或差异程度的统计学指标，对试验用体外诊断试剂进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时-盲法,临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验,研究者检测被考核试剂时应不知对照试剂检测结果及样本任何临床信息（临床背景、诊断等），避免受到临床提示及对照试剂结果提示。方法：样本编号，单独测试被考核试剂与对照试剂，而不是同时。分别搜集结果，最后汇总统计，并结合临床信息。,临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊
12、断试剂的临床试验,举例：新肿瘤标志物检测试剂的临床研究 细菌核酸检测试剂的临床研究,临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品,试验方法选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。,临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品,对比试剂的选择已上市产品目前临床普遍认为质量较好的应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以便对试验结果进行科学的分析。,临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品,对比试剂选择常见
13、问题,临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品,对比试剂的选择例：摘自EP9-A2具有比待测方法更好的精密度；可能的情况下，不受已知干扰物质的干扰；使用与待评方法相同的单位；可能的情况下，与标准品或参考方法有已知的相对偏倚（可溯源）参比方法的范围应至少与待评方法范围相同，以便在分析范围内可比较。,临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品,对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。如无需复核，应详细说明理由。,临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品,病例的选择受试者的选择病例组应包括该病
14、种的不同病例：如：症状典型和非典型的 病程早、中、晚期的 病情轻、中、重型的 不同性别、不同年龄层次的等对照组应包括： 确定无该病的患者 易与本病相混淆疾病的病例。,临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品,病例选择常见问题,临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品,病例的选择举例：乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂,临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品,样本类型,临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品,样本类型常见问题,临床试验方案设计的相关问题-临床试验样本量,样本量应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的
15、样本量和样本分布，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。,临床试验方案设计的相关问题-临床试验样本量,一般要求第三类产品：总样本数至少为1000例。第二类产品：总样本数至少为200例。,临床试验方案设计的相关问题-临床试验样本量-特殊要求,1.采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂：总样本数至少为500例。乙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（荧光PCR法）2.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂：总样本数至少为500例。吗
16、啡检测试剂盒（胶体金法）3.流式细胞仪配套用体外诊断试剂:总样本数至少为500例。CD13检测试剂（流式细胞法）,1,2,3,临床试验方案设计的相关问题-临床试验样本量-特殊要求,4.免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒:与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，总样本数至少为1000例;（ Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等；其他全新标记物，具有新的临床意义。 ）临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物, 总样本数至少为500例。（ Ki67、CK5/6等）,4,临床试验方案设
17、计的相关问题-临床试验样本量-特殊要求,5.用于血型检测相关的体外诊断试剂:总样本数至少为3000例。 （血型定型、抗体筛查、抗体鉴定、血小板抗体筛查、交叉配血、抗人球蛋白试剂、凝聚胺试剂等）6.新研制体外诊断试剂产品的临床试验样本量要求同第三类产品。,5,6,临床试验方案设计的相关问题-临床试验样本量-特殊要求,国家食品药品监督管理总局制定发布的体外诊断试剂指导原则对临床试验例数有规定的，应参照相应指导原则确定样本数。,举例,问题：未参照指导原则设计方案,临床试验方案设计的相关问题-临床试验样本量-特殊要求,举例1.病原体特异性IgM定性检测试剂,举例2.HIV检测试剂盒,已发布及正在进行的
18、IVD指导原则,肿瘤标志物定量检测试剂流感病毒核酸、抗原检测试剂流式细胞仪配套用检测试剂HIV临床研究HBV核酸检测试剂病毒特异性IgM抗体检测Torch类抗体检测试剂药物滥用检测试剂恶性肿瘤突变基因检测试剂,HBV基因分型检测试剂HCV核酸检测试剂过敏原特异性IgE检测试剂雌激素和孕激素受体（免疫组化）检测试剂结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂HPV基因分型检测试剂人红细胞反定型试剂抗人球蛋白检测卡血型检测卡（微柱凝胶法）HCV分型试剂,临床试验方案设计的相关问题-临床试验样本量,常见问题,几家机构之间样本量如何分配？,特殊样本机构之间如何分配？,参考值分年龄（人群）段的样本量如何分配？,临床试
19、验方案设计的相关问题-变更申请中涉及的产品临床试验,试验方法根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行对比试验，证明变更后产品与对比试验产品等效。,临床试验方案设计的相关问题-变更申请中涉及的产品临床试验,变更要求中涉及临床的事项：,临床试验方案设计的相关问题-变更申请中涉及的产品临床试验,变更相关临床试验例数要求:涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，第三类产品总样本数至少为200例，第二类产品总样本数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或
20、参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。,临床试验方案设计的相关问题-变更申请中涉及的产品临床试验,常见疑问： 我的变更要做多少临床试验能够符合要求？举例：,同时发生多项变更的情况,参考值发生变化的情况,对检测条件、反应体系进行调整的情况,临床试验方案设计的相关问题方案中的统计分析方法,关于统计方法方案中应明确统计分析的方法根据产品性能、预期结果选择适当的统计方法如果使用不同疾病临床病例（病程、分级），则需对不同病例（病程、分级）例数进行统计、必要时进行分析。如涉及参考值分段、不同人群分组应分别分析。,临床试验方案设计的相关问题不符样本的验证
21、及说明,不符样本的验证及说明方案中应明确对不符样本的确认方式及处理方法如第三方的验证、临床诊断金标准确认要求对不符原因进行分析,临床试验方案设计的相关问题-关于进口注册产品临床试验,对于进口注册产品，应考虑不同国家或者地区的流行病学背景、不同病种的特性、不同种属人群所适用的阳性判断值或者参考区间等诸多因素，在中国境内进行具有针对性的临床试验。,临床试验方案设计的相关问题其他,包含不同包装规格时，可只采用一个包装规格的产品进行临床试验。（不同包装规格的不同情况） 产品包含不同适用机型时，临床试验不需对不同机型进行验证。首次注册中涉及多个样本类型、多个供应商来源的主要原材料等情况参照变更临床要求。
22、,3,临床试验资料的要求,临床试验资料的要求,需要提交的临床试验资料：1.伦理委员会同意临床试验开展的书面意见。2.临床试验方案3.各临床试验机构的临床试验报告4.对所有临床试验结果的总结报告5.临床试验报告附件,临床试验资料的要求-临床试验方案签章要求,方案签章要求由各承担临床试验的主要研究者（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章。,临床试验资料的要求-临床试验方案的修改,一般情况下，临床试验方案不宜更改。试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。注意伦理要求！,临床试验资料的要求-
23、关于临床试验报告的撰写,临床试验报告各临床试验机构完成临床试验报告；申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总，并完成临床试验总结报告。,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,（一）首篇1封面标题包括试验用体外诊断试剂的通用名称、试验开始日期、试验完成日期、主要研究者（签名）、临床试验机构（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人（盖章）、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。2目录 3研究摘要4试验研究人员 5缩略语,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,（二）正文内容和报告格式1基本内容2有关临床试验中特别情况的说明3附件,临床试验资料的要求-关
24、于临床试验报告的撰写,1基本内容包含引言研究目的试验管理试验设计临床试验结果及分析讨论和结论,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,引言背景情况简介（特别对于新产品）：（1）被测物的来源、生物及理化性质；（2）临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；（3）所采用的方法、原理、技术要求等；（4）国内、外已批准上市产品的应用现状等。,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,试验管理 管理结构：主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等。,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,试
25、验设计试验总体设计及方案的描述。试验设计及试验方法选择。,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,试验设计中包括的内容：（1）样本量及样本量确定的依据。（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）“金标准”或对比试剂的确立。（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。（7）临床试验数据的统计分析方法。（8）试验过程中方案的修改。注：应包括预实验的相关情况,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,临床研究结果及分析说明按照方案实际执行的临床病例、样本情
26、况。按照方案设定的统计方法，对临床试验结果进行统计分析，涉及分组、分段的应分别出具分析结果。对不符样本的确认结果。,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,讨论和结论讨论说明临床试验结果能否验证被考核试剂的临床性能。不符结果产生的原因，采取的措施（复测与否、或第三方验证），验证后的结果统计、仍然不符的原因等等。,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,统计学分析基本要求（一）定性分析四格表,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,敏感度： a a+c特异度： d b+d 总符合率： a+d a+b+c+d报告95%置信区间(CI, confidence interval ) eg.
27、特异度91%（95%CI：85%94%）,误诊率漏诊率阳性预测值阴性预测值,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,对比试验四格表,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,阳性符合率： a a+c阴性符合率： d b+d 总符合率： a+d a+b+c+d报告95%置信区间,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,除了进行四格表统计还需进行统计学检验：可使用SPSS统计软件配对卡方：说明的是检出率的高低是否不同；Kappa值：说明的是检出结果的一致性。 并进行假设检验，有否统计学意义。,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,（二）定量分析：基本要求方程：y=bx+a直线回归要
28、求：b接近于1，a趋向于0，两者进行假设检验，报告95%置信区间。r2线性回归图 实验数据离群点的剔除须有依据,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,统计常见问题（1）y=0.3x+a（2）数据分散 r2=0.65 r2=0.91y=0.89x+0.46 y=0.88x+0.51,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,定量类试剂，若有明确的临床阳性判断值，可给出有临床意义的阴、阳性判断， 则统计分析除了对定量部分进行相关回归分析，还应对定性部分进行统计分析。,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,什么样的统计结果是可接受的,临床试验资料的要求-关于临床试验报告的撰写,日本药事
29、法：方法比较时一致率达90%以上（定性），定量r0.9，且斜率在0.9-1.1之间。美国EP要求：方法比较r20.95，需要做各医学决定水平偏倚及离群点分析，最多删除2.5%的数据。如果偏倚或偏差（95%置信区间）超出医学决定水平允许偏差范围，则不能判定，需扩大样本量重新试验。或重新设计产品。,92,临床试验资料的要求-临床试验报告附件,临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。临床试验中的所有试验数据（数据表内容），需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。主要参考文献。主要研究者简历。申请人需要说明的其他情况等。,问题,小结,小结,几点特别注意：临床试验所验证的所有产品性能均应支持产品 声称。临床试验过程及报告应严格执行方案。随时关注指导原则发布。试验资料前后一致。信息性内容不要遗漏，注重细节。,谢 谢 ！邮箱：电话：010-68390657,
