1、慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）更新要点,BAR-SL-0868-160126-170126,上海市杨浦区中心医院同济大学附属杨浦医院感染性疾病科王斌,指南更新背景,国际指南不断更新APASL指南更新WHO首部慢乙肝防治指南发布现有药物循证证据的不断累积长期治疗的疗效、耐药问题，以及改善临床结局的问题临床实践问题的涌现与解决耐药共识长期治疗共识新药在国内上市TDF,近年来慢乙肝防治指南不断更新,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD10,美国消化协会治疗规范11,APASL12,美国消化协会治疗规范9,美国消化协会治疗规范5,AASL
2、D6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,2009,EASL13,AASLD 14,2010,中国指南8,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841; 2. Lok AS 22. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,2012,EASL17,APASL16,中国指南22,WHO20,AASLD19,2015,APASL21,美国消化协会治疗规范18,中国指南15,新版指南的主要内容,术语流行病学和预防病原学自然史及发病机制实验室检查肝纤维化非侵袭性诊断影像学诊断病理学诊断临床诊断,治疗
3、目标抗病毒治疗的适应证普通IFN和PegIFN治疗NAs治疗和监测抗病毒治疗推荐意见及随访管理特殊人群抗病毒治疗推荐意见待解决的问题,更新,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,推荐意见证据级别和推荐等级,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,主要更新和推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,新增相关术语,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：194
4、1-60,新增相关术语,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,流行病学与预防,对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早(最好在出生后12h内)注射HBIG，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (A1)对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20gCHO重组乙型肝炎疫苗(A1)新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种量(如6
5、0g)和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗(A1),推荐意见1：,推荐意见2：,推荐意见3：,推荐意见4：,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,慢乙肝临床诊断,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染,乙肝肝硬化：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV感染证据，通过病史或相应检查予以明确或排除其他常见
6、引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,肝硬化非侵袭性诊断,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,主要更新和推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,慢乙肝治疗目标,最大限度长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求
7、CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善,与2010版慢乙肝防治指南相比，新指南首次提出“临床治愈”概念,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,慢乙肝治疗终点,新指南首次提出三级“治疗终点”,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,慢乙肝抗病毒治疗指征,抗病毒治疗需同时满足以下条件：,对持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，可考虑给予抗病毒治疗,治疗前强调动态评估，对于HBeAg阳性、A
8、LT升高患者，先观察 36个月再决定是否治疗持续 HBV DNA 阳性、ALT持续正常的患者，建议肝穿或无创性检查明确肝纤维化情况的年龄下限降低，从40岁降低至30岁建议持续HBV阳性的肝硬化患者均应积极抗病毒治疗,更新要点,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,慢乙肝管理流程图,对于所有HBsAg/HBV DNA阳性患者，应每6个月筛查肝细胞肝癌B超AFP,* 肝硬化：1、组织学或临床提示存在肝硬化的证据；2、病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的原因如HCV感染、酒精和药物等。 #
9、ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染、药物、酒精、免疫、脂肪肝等。,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,慢乙肝初治患者的药物推荐,无论是HBeAg阳性还是阴性患者，抗病毒治疗均优先推荐选用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,五种NAs的研究数据更新,将恩替卡韦、替诺福韦酯放在前两位，明确作为优先推荐的一线药物,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 3
10、1 (12)：1941-60,上市NAs的短期抗病毒疗效（4852周）,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,上市NAs的长期抗病毒疗效（28年）,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,抗病毒疗程推荐,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,慢乙肝患者的疗程不断延长,慢性乙型肝炎防治指南.
11、中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348-357慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,肝硬化患者抗病毒治疗推荐意见,对初治患者优先推荐选用ETV或TDF(A1)。IFN有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用。(A1),推荐意见11：,与2010年指南相比，2015年指南推荐肝硬化患者优先选用ETV或TDF治疗,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 ,
12、31 (12)：1941-60,五种NAs的不良反应,*指南中无相应描述,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,NAs治疗中的监测,基线相关指标检测肝脏生化学指标病毒学和血清学标志根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和CK等，必要时可检测血磷和乳酸无创性肝纤维化检测如条件允许，治疗前后考虑肝组织活检密切关注患者治疗依从性少见、罕见不良反应的预防和处理耐药监测,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-6
13、0,NAs治疗中的监测,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,抗病毒治疗无应答或应答不佳推荐意见,经过规范的普通IFN和PegIFN治疗无应答的患者，应选用NAs重新治疗(A1)。在依从性良好的情况下，使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗(A1),推荐意见12：,无应答及应答不佳患者,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,NAs耐药挽救治疗推荐,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31
14、 (12)：1941-60,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。(A1),推荐意见13：,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,起始治疗前常规筛查项目增加抗-HBc和HBV DNAHBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体时预防性抗病毒治疗，无需等待HBV DNA及HBsAg阳转后再治疗,血液肿瘤和化疗患者不属于恩替卡韦
15、说明书适应症范围，不推荐使用,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,对于HBV合并HIV感染者，若CD4+ T淋巴细胞500/L时，无论CHB处于何种阶段，均 应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗(ART)，优先选用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨(FTC)方案(A1)对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择 ETV或TDF(A1),推荐意见14：,推荐意见15：,乙肝导致的肝功能衰竭患者,HBV和HIV合并感染患者,明确HBV相关肝衰竭患者的治疗药物,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (1
16、2)：1941-60,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗(A1)对于移植前患者HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG(B1)。对于移植肝HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1),推荐意见16：,推荐意见17：,乙肝导致的HCC,肝移植患者,推荐ETV/TDF治疗乙肝相关HCC患者及肝移植患者,肝细胞癌和肝移植患者不属于恩替卡韦说明书适应症范围
17、，不推荐使用,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗(A1)对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFN治疗，建议终止妊娠(B2)。若应用的是妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM，治疗可继续；若应用的是ETV和ADV，需换用TDF或LdT继续治疗，可以继续妊娠(A1)为进一步减少HBV母婴传播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA2106IU/mL，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM(A1)。可于产后停药，并加强随访和监测。产后可
18、以母乳喂养(C2),推荐意见18：,推荐意见19：,推荐意见20：,妊娠相关情况处理,明确免疫耐受期患者减少母婴传播的措施,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗(A1),推荐意见21：,儿童患者,推荐ETV/TDF用于儿童患者,儿童患者不属于恩替卡韦说明书适应症范围，不推荐使用,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,应用NAs治疗HBV相关肾小
19、球肾炎，推荐使用强效、低耐药的药物。对于己经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用LdT或ETV治疗(B1),推荐意见22：,肾功能损害患者,新增关于“肾功能损害患者”的推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,待解决的问题,生物学标志物在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用；肝纤雏化无创诊断手段在治疗适应症、疗效判断及长期随访中的地位和作用；NAs和IFN-联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分折；寻找预测NAs停药的临床标准及生
20、物学标志；长期NAs治疗对肝硬化逆转、HCC发生率的影响；长期NAs治疗的安全性以及妊娠期NA治疗对母婴长期安全性的影响；基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究；探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性；开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径；探索清除HBsAg的新疗法及HBsAg清除后的长期临床转归。,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015 , 31 (12)：1941-60,2015版中国慢性乙型肝炎防治指南总结,1个目标2类药物: 强调一线治疗无处不在3个终点：优选人群追求临床治愈4点注意（适应症、优化和耐药、副作用和监测）22条推荐：其中特和难占11条，孕、儿重中之重10个待解决问题,欢迎斧正,
