1、抗菌药物在临床的应用,大连医科大学附属第一医院周红梅,抗菌药物分类,b-内酰胺类大环内酯类氨基糖甙类喹诺酮类糖甙类其他抗菌药物 甲硝唑 两性霉素B 复方新诺明 氯林可霉素抗真菌,b-内酰胺类抗生素 青霉素 b-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（棒酸 ） 舒巴坦（青霉烷砜） 他唑巴坦 头孢菌素第一，二，三，四代 碳青霉烯类 头酶素类 氧头孢烯类 单环b-内酰胺类,b-内酰胺环,青霉素,1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进入 抗生素时代我国1953年试制成功,青霉素,自然青霉素类 抗菌谱：肺炎链球菌 b-溶血性链球菌 金葡菌和表
2、葡菌能产生b-内酰胺酶 应用：链球菌性心内膜炎 大多数肺炎链球菌和脑膜 炎球菌脑膜炎 药代特点：半衰期短 间隔4-6小时使用氨基类青霉素抗菌谱：流感杆菌 肠类球菌 大肠杆菌 对绿脓杆菌，克雷伯菌，肠杆菌等无作用 特点：对b-内酰胺酶不稳定 口服变态反应多 皮疹,耐青霉素酶的半合成青霉素 治疗金葡菌 甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 MRSA（耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌） MRSE（耐甲氧西林的表皮葡萄球菌） 首选万古霉素 羧基青霉素 抗假单胞菌 羧苄青霉素 第一个抗绿脓杆菌 现少用替卡西林 抗绿脓与氨基糖甙类有协同作用,青霉素,脲基青霉素 美洛西林 氧哌嗪青霉素（哌拉西林） 抗菌谱：绿脓杆菌 多数
3、肠杆菌 流感杆菌 厌氧菌青霉素的不良反应 抗生素中毒性较低 超敏反应 其他 粒细胞减少 血小板功能不良 溶血性贫血 大剂量青霉素 抽搐 甲氧西林 间质性肾炎,b-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸） +阿莫西林 安美汀 +替卡西林 特美汀 耐药金葡菌 绿脓杆菌 厌氧菌 舒巴坦（青霉烷砜钠） +氨苄西林 优立新 金葡菌 流感杆菌 肠杆菌科 +头孢哌酮 舒普深 葡萄球菌属 假单胞菌属 脆弱类杆菌他唑巴坦 +哌拉西林 他唑仙 特治星,头孢菌素,第一代头孢菌素头孢噻吩 头孢噻啶 头孢来星 头孢氨苄头孢唑林 头孢拉定 抗菌特点 1 对肺炎链球菌 金葡菌和表葡菌的作用较第二，三代为强 2 对革兰阴性菌的作用远
4、比第二，三，四代为弱 3 肾毒性 头孢唑啉 （先锋号）,头孢菌素,第二代头孢菌素 1 对肠杆菌科和克雷伯菌的作用较第一 代为 强，对b-内酰胺酶部分稳定 2 抗革兰氏球菌的活性较第一代弱 3 对绿脓杆菌及大多数肠杆菌，沙雷菌，不 动杆菌等无效 头孢孟多 头孢呋辛 头孢克罗,头孢菌素,第三代头孢菌素 抗菌特点 1 抗葡萄球菌的作用不如第一，第二代，对链球菌的抗菌活性比第 一，第二代增强（部分） 2 对绝大多数革兰阴性杆菌具有较大的抗菌活性，抗菌谱扩大 3 对大多数厌氧菌有抗菌活性 4 对大多数b-内酰胺酶高度稳定，但ESBLS能破坏其结构 5 大多数能通过血脑脊液屏障，常用于院内感染和颅内感染,
5、头孢菌素 第三代头孢菌素的分组 1 氨基噻唑 亚氨基甲基头孢菌素 头孢噻肟 头孢三嗪 对溶血性链球菌 ，肺炎链球菌具有强有 力的活性，但对绿脓杆菌无效 2 抗绿脓杆菌头孢菌素 头孢哌酮 头孢他啶,头孢菌素,第四代头孢菌素 抗菌谱更广 抗菌活性更强 对b-内酰胺酶更稳定 包括诱导产生的染色体酶非常稳定（MPC）对MRSA活性较低 头孢匹肟（马斯平）,头霉素类抗菌素,头孢米诺钠 Cefminox sodium（美士灵Meicelin，明治制药） * 12g bid 头孢美唑 Cefmetazon：（先锋美他醇，三共制药） * 对酶稳定， * 对产ESBLs菌有效 * 阳性，阴性，厌氧菌。 头孢西丁
6、：半合成头霉素C，稳定 头孢替坦：G- 一、二代。,氧头孢烯类抗生素,凝血酶原/血小板功能影响。 拉氧头孢 氟氧头孢,单环b-内酰胺抗生素,抗菌谱相对较窄 对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性 对革兰阳性球菌，厌氧菌几乎无抗菌作用 与其它b-内酰胺抗生素无明显的交叉过敏反应 氨曲南,碳青霉烯类抗生素,高效 快速杀菌作用 广谱 MRSA 嗜麦芽假单胞菌 伯克霍尔洋葱假 单胞菌 耐酶 明显的抗生素后效应 肾不全延长，透析可清除。 泰能 美平 阴性菌/厌氧菌 亚胺培南216倍 * 对金葡菌 亚胺培南24倍 * 中枢神经系统和胃肠道反应低 * 脑脊液高，可用于脑膜炎。 妊娠及哺乳期，小儿，老年慎用,b-内酰
7、胺酶类抗生素的特点,自然和耐青霉素酶的半合成青霉素，主要作用于革兰阳性球菌特别是链球菌和金葡菌氨苄西林，羧基苄，脲基苄青霉素为广谱青霉素，对许多需氧革兰阴性菌感染的肺炎有效 脲苄青霉素，氧哌嗪青霉素，羧苄青霉素和替卡西林对绿脓杆菌有效阿莫西林，替卡西林，氧哌嗪青霉素，氨苄西林和b-内酰胺酶抑制剂相结合，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对包括产生b-内酰胺酶的细菌也有效,b-内酰胺酶类抗生素的特点,头孢菌素，从第一到第二，再到第三，第四代，抗菌素的作用对需氧革兰阴性杆菌的作用逐渐增强，而对革兰阳性球菌的作用逐渐减弱。但第四代头孢菌素对革兰阳性球菌和肠球菌的作用，均比其他头孢菌素为强。第三代头孢菌素中
8、，头孢他啶抗绿脓最强。泰能美平具有广泛的抗菌谱，可对厌氧和需氧的革兰阳性和革兰阴性菌都起作用。,b-内酰胺酶类抗生素治疗肺部感染,社区获得性肺炎 健康者： 青霉素 大环内酯类 有基础疾病： b-内酰胺/b-内酰胺酶抑制剂抗生素 二代头孢院内获得性肺炎 标准疗法 二代或三代头孢 b-内酰胺/b-内酰胺酶抑制剂 绿脓 氧哌嗪青霉素 替卡西林 头孢他啶 泰能 特美汀 特治星 + 氨基糖甙类 喹诺酮,大环内酯类,14环：红霉素、罗红霉素(罗立得/欣 美罗/严迪)、地红霉素、 甲红霉素、氟红霉素。 克拉霉素(长效)，诺邦（红霉素衍生物） 15环：阿齐红霉素(希舒美，瑞奇，维路得，其仙)。 16环：麦迪霉
9、素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、白霉素。,大环内酯类,大环内酯类抗生素的特征 1 对b-内酰胺酶类抗生素无效的支原体，衣 原 体，军团菌等有效。 2 血药浓度不高，但组织分布与细胞移行性 良好。 3 毒性低，变态反应少。,大环内酯类,大环内酯类抗生素的抗菌以外作用 1 对细菌的作用 破坏与抑制细菌生物膜的形成 抑制细菌外毒素或酶的形成 2 对炎症和免疫细胞的作用 降低中性粒细胞生成过多的氧自由基 提高自然杀伤细胞的活性 促进巨噬细胞分化 3 对机体的其他作用 抑制支气管粘膜粘液的分泌 增进气管上皮细胞的纤毛运动 4 其他不明机制的作用 抗真菌，抗病毒作用,大环内酯类,大环内酯类抗生素存在
10、的缺点 1 抗菌活性 与b-内酰胺酶类抗生素相比，抗菌谱 偏窄，抗菌活性较弱。 2 耐药性 多种细菌出现了耐药性，大环内酯之 间存在交叉耐药性。,大环内酯类,不良反应 胃肠道刺激作用 血管刺激作用肝脏毒副作用 胆汁淤积型肝炎 少见 罕见副作用 假膜性肠炎 精神错乱 重症肌无力恶化 暴发性肝功能衰竭 药物相互作用较为多见 增加地高辛，茶碱，华法令的浓度,氨基糖苷类,分类 第一类 由链霉菌属的培养滤液中提取 链霉素 卡那霉素 妥布霉素 第二类 由小单胞菌属的培养滤液中提取 庆大霉素 第三类 半合成糖苷类 丁胺卡那 奈替米星,氨基糖苷类,抗菌活性 主要作用 革兰阴性杆菌和金葡菌 对链球菌属作用较差
11、对厌氧菌无效 特点 较强的抗生素后效应 每日一次给药,氨基糖苷类,临床作用 1 影响菌体蛋白合成的全过程，对静止期细菌 的杀灭作用较强。 2 较少单独应用，多联合使用。 与b-内酰胺酶类抗生素联合应用 与大环内酯类抗生素联合应用 与糖肽类抗生素联合使用 与氟喹诺酮抗菌药物联合应用,氨基糖苷类,不良反应 1 神经肌肉阻滞作用 机制 抑制突触前乙酰胆碱释放 阻滞突触后乙酰胆碱受体 表现 呼吸衰竭 机体瘫痪 注意 快速注射 胸腹腔局部用药 2 肾毒性 可逆 3 耳毒性 不可逆 4 其他少见 血液系统 消化道症状,喹诺酮类抗菌药物,分类 第一代 对革兰阴性菌效果良好 尿路感染 氟哌酸 吡哌酸 第二代
12、抗菌谱更广 革兰阳 革兰阴 多用于呼吸道感染 氧氟沙星 加替沙星 第三代 革兰阳 革兰阴 厌氧菌 耐药少 莫西沙星,喹诺酮类,特点 1 抗菌谱广 革兰阴 革兰阳 厌氧菌 非典型病原菌 2 口服生物利用度好 3 对组织和吞噬细胞具有较强的渗透性 体内分布广 应用范围广泛 4 半衰期长 可一天一次用药 5 相对便宜,喹诺酮类,适应症 革兰阴性杆菌引起的院内获得性肺炎 治疗MRSA所致的感染 患者不能耐受万古霉素 伤寒 肠道感染 如菌痢等 衣原体和支原体感染 结核（非首选药物）,喹诺酮类,不良反应 胃肠道反应 中枢神经系统反应 过敏和皮肤反应 关节病 肝肾功能损害,糖肽类抗生素,抗菌活性 窄谱 革兰
13、阳 MRSA 不良作用 耳毒性 肾毒性 过敏反应 药物 万古霉素 替考拉宁 去甲万古霉素,其他抗菌药物,甲硝唑 原虫 厌氧菌 二性霉素B 深部真菌 复方新诺明 卡氏肺囊虫 军团病氯林可霉素 吸入性肺炎,抗生素分类,B内酰胺类非B内酰胺类,时间依赖性浓度依赖性,抗生素作用机理,质粒,1、 干扰细菌细胞壁，不能生长繁殖。 磷霉素 环丝氨酸 杆菌肽 万古霉素 B-内酰胺类：靶位是青霉素结合蛋白（PBP）和PBP1/PBP3。 (青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环类、其它非典型类)。,2、损伤细胞膜，破坏屏障。 多粘菌素E/B 两性霉素B 制霉菌素 咪康唑 酮康唑,3、影响细菌细胞的蛋白质的合成，丧
14、失生长繁殖的物质基础。 氯霉素 四环素类 大环内酯类 林可霉素类 氨基糖甙,4、影响核酸的代谢，阻断遗传信息的复制。 利福平 喹诺酮类,5、影响叶酸合成。 磺胺类 6、机理抑制结核环脂酸的合成。 INH、乙硫异烟胺。,经验性治疗前的病原学判断,临床资料 细菌性肺炎 黄色粘稠 量多 克雷伯菌肺炎 砖红色 血样或果冻样 链球菌肺炎 铁锈色 绿脓杆菌肺炎 绿色 厌氧杆菌 恶臭味 白色念珠菌 白色粘痰 可拉成丝 肺阿米巴感染 巧克力样 腥臭味,经验性治疗前的病原学判断,影像学资料 肺炎链球菌肺炎 大叶性，肺段或亚肺段分布的均匀密度增高阴影 一般为单叶性 多发性肺段少见 流感杆菌肺炎 支气管肺炎的改变
15、很少形成脓肿 支原体肺炎 形态多变 模糊阴影 呈游走性,经验性治疗前的病原学判断,影像学资料 金葡菌肺炎 多发肺浸润 肺脓肿 肺气囊 脓胸 克雷伯菌肺炎 多变早期为小叶浸润 大叶实变 脓肿 右肺 双下肺 为好发部位 叶间裂常常下垂 绿脓杆菌肺炎 弥漫性支气管肺炎 多发性小脓肿,经验性治疗前的病原学判断,肺部感染性质 1 社区获得性肺炎 既往健康 肺炎链球菌 支原体 老弱病 绿脓杆菌 克雷伯菌 肠杆菌 不动杆菌 2 院内获得性肺炎 革兰阴 61-75% 金葡菌 22-33% 其他 厌氧菌 真菌,经验性治疗前的病原学判断,肺部感染性质 3 吸入性肺炎 混合感染 厌氧菌 4 免疫力低下 革兰阴 厌氧
16、菌 真菌 卡氏肺囊虫,泌尿系,单纯性 肠杆菌属复杂性 变形杆菌 克雷伯杆菌 铜绿 不动反复发作 尿路畸形 性传播,消化道,幽门螺旋杆菌 阿莫西林 克拉霉素 甲硝唑肠道感染 喹诺酮类 氨基糖甙类病毒 自限腹腔脓肿 厌氧菌 大肠 克雷伯 肠杆菌,感染性心内膜炎,溶血性链球菌葡萄球菌,中枢神经系统,通过血脑屏障,骨和关节,金黄色葡萄球菌多见,菌血症 脓毒症,血培养部位经验用药联合用药 氨基糖肽类+3代头孢 +抗假单胞菌 + b-内酰胺+酶抑制剂 +碳青霉烯,细菌耐药的危害-后抗生素时代,1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进
17、入 抗生素时代,1944年发现金葡菌对青霉素耐药抗生素（包括抗菌药物磺胺类）1960- 70 G- 铜绿假单胞菌耐药1970末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs AMPC 金属酶 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 其他 MDR-TB,信号和警示 “抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们将回到“抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代 我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”,细菌耐药性机理,细菌耐药,突变耐药性,分裂105-109代后。 质粒介导
18、的耐药性：R质粒。染色体介导耐药泵出机制,2、抗生素的渗透障碍：细胞壁/ 细胞膜通透性改变。3、靶位的改变：降低粘肽成分。 4、拮抗物产量增加. 5、细菌代谢状态改变、营养缺欠、 外界环境变化。(生物被膜),限制不合理用药优化抗生素治疗,提高疗效减少和预防耐药节药医疗费,目标,目前可以做到的事情,中华人民共和国卫生部国家中医药管理局总后卫生部委托中华医学会中华医院管理学会全国药学会抗菌药物临床应用指导原则,2004年10月9日,关于抗菌药物不合理应用,抗菌药物不合理应用主要表现。 无指征的预防药物， 无指征治疗用药， 选择错误的品种、剂量、给药途径、给药次数及疗程不合理等。 不合理使用和滥用结
19、果：增加了药品不良反应和药源性疾病的发生；另外造成了细菌耐药性的不断增长，致抗菌药物不断减效甚至失效，危及人类身体健康和生命安全。,抗菌药物治疗性应用的基本原则,一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 症状、体征及血、尿常规等初步诊断 确诊为细菌性感染 真菌、结核菌、支原体、衣原体、螺旋体缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物,抗菌药物根据病原菌种类及对抗菌药物敏感或耐药 获取病原学:住院病人在治疗前，先留标本，送培养， 门诊病人可以根据病情开展药敏工作。危重患者:
20、发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。,三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,各种抗菌药物的药效学(抗菌谱和抗菌活性)和人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点不同，有不同的临床适应证。临床医师应根据各种抗菌药物的特点，按临床适应证正确选用抗菌药物。,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。,抗
21、菌药物预防性应用的基本原则,抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则,一、肾功能减退患者抗菌药物的应用（参见表1.1）,（一）基本原则：许多药物主要经肾排出. 肾功能减退者的原则。 1. 尽量避免使用肾毒性药物或调整方案。 2. 根据严重程度、病原菌种类及药敏试验等选用无或低肾毒性的。 3. 根据患者肾功能减退程度以及药物在体内排出途径调整给药剂量及方法。 （二）抗菌药物的选用及给药方案调整： 1. 主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或肾脏和肝胆系统同时排出的，维持原治疗量或剂量略减。 2. 主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，可应用，但需调整。 3. 肾毒性药
22、物避免用.如确有指征，需进行血药浓度监测，个体化给药；需严密监测患者肾功能。,二、 肝功能减退患者抗菌药物的应用（参见表1.2）,药物在肝脏代谢过程复杂.注意几种情况。 1. 主要由肝脏清除,但无明显毒性反应发生，可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药,严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素属此类。 2. 主要经肝脏清除或代谢，并可导致毒性反应,避免使用(氯霉素、利福平、红霉素酯化物)。 3. 药物经肝、肾两途径清除，同时有肾功能减退的需减量应用。经肾、肝两途径排出的青霉素类、头孢菌素类均属此种情况。 4. 药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。氨基糖苷类抗
23、生素属此类。,三、老年患者抗菌药物的应用,生理性退变，免疫功能减退.需注意以下事项。 1. 肾功能呈生理性减退，主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药，正常治疗量的2/31/2。(内酰胺类) 2. 宜选用毒性低并具杀菌作用(内酰胺类),有肾毒性避免使用(氨基糖苷类、万古霉素),或在严密观察下慎用，进行血药浓度监测，据此调整剂量，使给药方案个体化，以达到用药安全、有效的目的。,六、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用,（一）妊娠期患者抗菌药物的应用（表1.4）(母体和胎儿两影响),1. 对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如四环素类、喹诺酮类等，妊娠期避免应用。 2. 对母体和胎儿均有毒
24、性作用者(氨基糖苷类、万古霉素)。 3. 药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和磷霉素等均属此种情况。 美国食品药品管理局(FDA)按照药物在妊娠期应用时的危险性分为A、B、C、D及X类，可供药物选用时参考（参见表1.4）。,（二）哺乳期患者抗菌药物的应用：,是否自乳汁分泌?,至今没有任何药物是安全的. 母乳中含量不高1日用量.分泌量较高(氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑)含量低(内酰胺类和氨基糖苷类).氨基糖苷类可导致乳儿听力减退等.哺乳期避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。.应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。,抗菌药物实行分级管理,根据抗菌药物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及当地社会经济状况、药品价格等因素，将抗菌药物分为三类进行分级管理: 非限制使用 限制使用 特殊使用,
