1、短暂性脑缺血发作的神经保护作用,枣庄市立医院急症科 程文伟,内 容,一、脑血管意外二、TIA与脑缺血耐受三、TIA诱导缺血耐受的影响因素四、TIA诱导缺血耐受的机制 五、展望,一、脑血管意外,查尔斯.狄更斯（ 1869-1870）,1869 年 ，写给 W.H. Willis 医生的信中提到“言语与行动障碍”；1870年1月， 再一次经历“行动障碍”；1月23号，抱怨道“我的右拇指出问题了不能写字了”；6月8号，在写第一部侦探小说艾德温德鲁德之谜时中风，6月9日与世长辞。,短暂性脑缺血发作 TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK （TIA）,在我国，脑血管病已经上升为第一位致死致残
2、疾病，且发病年龄趋向于年轻化发病率高、死亡率高、致残率高等特点，是目前公共卫生领域最受关注的健康问题之一。,治疗急性脑缺血的策略,（1）血管再通-早期再灌注以限制脑缺血程度血管再通会促进细胞的损伤与凋亡（再灌注损伤） （2）神经保护-抑制可导致二次缺血损伤的病理级联反应有关神经保护的策略越来越受到学者们的关注,缺血性中风与神经保护相关的研究论文（Pubmed）,发表论文数,年份,二、TIA与脑缺血耐受,缺血耐受-首先在心肌中被发现，心绞痛可诱导心肌产生缺血耐受，改善后继发生的心肌梗死的预后,缺血耐受/缺血预处理,指组织受到一次或多次、短暂性、适度缺氧刺激后，触发机体的内源性保护机制，可使机体对
3、接下来发生的严重缺氧(血)或其它致死性应激产生防御和保护作用,TRENDS in Neurosciences 26(5): 248-254, 2003,缺血耐受/缺血预处理,缺血导致的损伤是一个复杂的病理生理级联反应。除营养缺少以外，许多毒性事件的也会导致损伤。因此，多种应激包括整体或局部脑缺血、炎症、癫痫发作、抑郁、代谢抑制及氧自由基，都可诱导产生缺血耐受 。,脑缺血耐受,短暂的、非致死性的、总体或局部的大脑缺血可保护大脑免受后继发生的更严重的、持续缺血的损伤。,先前的TIA可作为一种缺血预适应诱导缺血耐受，产生神经保护的作用。,无神经保护-永久损伤,有神经保护-损伤减小,1990年Kita
4、gawa等首次在沙土鼠脑缺血的实验研究中观察到：短暂性脑缺血预处理具有神经保护作用。沙鼠预先给予了2min的亚致死性脑缺血，能使最易受损的海马区大部分神经元，在1d后的再次、较严重脑缺血（5min）中存活;沙鼠预先给予的2min2次的脑缺血（间隔1d）则能几乎完全防止再次较严重缺血（5min）所知的海马区神经元损伤,脑缺血反应的复杂性,脑缺血耐受从诱导时间上可分为快速型和延迟性，快速型在几分钟内就可产生神经保护作用。延迟型在几小时到几天内产生保护作用。,时间上有害与有益反应的复杂性,三、TIA诱导缺血耐受的影响因素,1. 时间因素2. 年龄因素3. 中风的类型,1. 时间因素,（1）TIA的持
5、续时间：持续10-20分钟的TIA有助于脑梗塞的预后； Moncayo等研究发现：之前有过TIA且持续10-20min的患者，TIA对之后的缺血性卒中有较好的神经保护作用，患者的预后好于之前无TIA或有TIA但持续时间短于10min或超过20min的患者。,（2）TIA与后继中风的间隔时间：间隔时间过短，对随后的损伤性缺血无保护作用，反而出现累积性损伤；时间过长，对随后的损伤性缺血也无保护作用一周内发生过TIA的中风病人预后好于TIA提前发生超过一周或更早的中风病人。Wegener等研究发现，TIA发生于4周以内的差异更加明显。,2. 年龄因素,缺血耐受在老年病人中减弱,TIA对中风病人的影响
6、. (A) NIHSS(美国国家卫生院脑中风评分表）评分神经状态 ; (B) modified Rankin scale（改良RanKin量表）评分致残. 各组均无显著差异,一项针对65岁以上的急性缺血性中风病人（203例）的回顾性分析显示，TIA并不能改善后继中风的预后。（该研究中TIA与中风的间隔时间少于72小时）,J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008 Sep;17(5):257-62,TIA对中风病人的影响. TIA与后继中风的间隔时间: 0 to 24 (n = 9), 25 to 48 (n = 22), and 49 to 72 (n = 11) hours
7、. (A) NIHSS(美国国家卫生院脑中风评分表）评分神经状态 ; (B) modified Rankin scale（改良RanKin量表）评分致残. 各组均无显著差异,J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008 Sep;17(5):257-62,3. 中风的亚型,有研究发现，TIA只对非腔隙性卒中有保护性作用，而腔隙性卒中病人中两组的预后没有明显差别。但最近的一项包括3015例病人的较大规模的研究显示，间期时间小于4周，持续时间小于30分钟的TIA可以提高所有中风的预后，包括腔隙性和非腔隙性中风。,四、TIA诱导缺血耐受的机制,关于TIA诱导缺血耐受机制的研究大都来自动
8、物实验。TIA可从以下几个方面产生神经保护作用1、增加营养底物的运输2、降低代谢率 3、拮抗损伤 4、促进神经恢复,1. 增加营养底物的运输,增加血流量Zhao L等采用大鼠模型研究了缺血预适应与大脑血灌流的关系，该研究采用大脑中动脉闭塞10分钟的短暂缺血作为预适应。发现：在随后的缺血急性期（梗死后15分钟），预适应组与对照组的大脑血流量没有明显差别；而在亚急性期（梗死后3小时）预适应组大脑“半阴影区”的血流量明显增加,Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2006) 26, 11281140.,小鼠激光多普勒灌流图像,缺血预处理增加脑梗死区
9、血液灌流,皮质严重缺血区 （mm2）（CBF30mL/100g/min),梗死后时间（h）,缺血预适应可从基因水平调节大脑血管，以增加大脑血流量,一项系统的基因表达分析显示，缺血预适应24小时后，多个参与调节血管新生与重塑的基因上调，同时大脑血管密度与对照组相比也明显增加。,Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2007) 27, 928938.,颞叶皮质微血管检测,缺血预处理增加脑微血管密度,缺血预处理组,对照组,微血管体积百分比,对照组,缺血预处理组,缺血预处理活化VEGF,在众多的血管调节因子中，VEGF（血管内皮生长因子 (vascu
10、lar endothelial growth factor）的作用最受人们关注。VEGF可促进血管新生，保护缺血区的神经元。Ulbrich C等的研究显示，缺血预处理（大脑中动脉闭塞15分钟）24小时后，VEGF及其受体VEGFR1表达增加,VEGF减小脑梗死面积,成年大鼠脑梗死模型中，脑室内注射VEGF可有效减小脑梗死面积，提高新生神经元的存活,J Clin Invest. 2003;111(12):18431851.,J Clin Invest. 2003;111(12):18431851.,VEGF减小脑梗死面积和神经损伤,成年大鼠脑梗死模型中，脑室内注射VEGF可有效减小脑梗死面积和神
11、经损伤,神经等级高预示功能损害严重,2. 降低代谢率,降低代谢率是脊椎动物冬眠和缺氧耐受的主要机制。,冬眠研究模式生物松鼠夏季体重 150 克冬季体重 350 克土拨鼠夏季体重 2 千克冬季体重 5千克旱獭夏季体重 2千克冬季体重 5千克,研究发现，缺血耐受也存在类似的机制。缺血预适应与治疗性低温都可降低ATP消耗，降低代谢率，从而产生有效的神经保护作用 。缺血预适应（大脑中动脉闭塞15分钟）可从基因转录水平抑制代谢分子表达，降低离子通道活性并可降低血凝集。,缺血预处理后的基因水平反应,增加（%）,降低（%）,Lancet. 2003 Sep 27;362(9389):1028-37.,防御相
12、关,代谢相关,转运相关,细胞周期/凋亡,3. 拮抗损伤,神经元的兴奋性毒性在大脑缺血损伤中具有重要作用，其中兴奋性神经递质谷氨酸的过量堆积是造成神经元损伤的重要机制。缺血预适应可通过减少释放和增加摄取两条途径清除过量的谷氨酸。,J Neurosci Res. 2005 Dec 1;82(5):665-73,在减少释放方面：在缺血耐受期，大脑会由谷氨酸介导的兴奋性神经传递转向GABA（-氨基丁酸）介导的抑制性神经传递，从而减少兴奋性神经递质的产生。,谷氨酸,增加谷氨酸摄取（周围细胞：包括星形胶质、小胶质细胞），是维持谷氨酸在兴奋性中毒浓度以下的有效途径 缺血预适应可上调神经胶质细胞谷氨酸转运蛋白
13、1-兴奋性氨基酸转运蛋白2（GLT1-EAAT2）的表达，增加胶质细胞对谷氨酸的摄取，从而降低神经元细胞间谷氨酸水平，在星形胶质细胞中过表达GLT1-EAAT2可产生神经保护作用,缺血预处理（IPC）上调EAAT2蛋白表达，增加谷氨酸的摄取,Romera C et al. J. Neurosci. 2004;24:1350-1357,同位素标记法检测谷氨酸摄取,4. 促进神经恢复,缺血预适应可促进大鼠神经前体细胞的存活与分化，促进神经再生。Lee SH等的研究表明，大鼠缺血预适应（大脑中动脉闭塞10分钟）处理后，大脑室下区增殖细胞数目是对照组的2.5倍。另一项研究采用大鼠双侧颈动脉闭塞8分钟作
14、为一种全脑缺血预适应，检测了缺血预适应后室下区、齿状回以及梗死周围区域的神经母细胞迁移和神经再生。发现缺血预适应后神经细胞并未死亡；相反，会促进神经母细胞的增殖和迁移.,缺血预处理诱导神经细胞增殖,BrdU掺入实验检测细胞增殖，缺血预处理后，BrdU阳性细胞明显增多,Neuroscience Volume 146, Issue 3 2007 1020 - 1031,缺血预适应可刺激多种生长因子的分泌，包括：胰岛素样生长因子、表皮生长因子、促红细胞生成素及其受体、纤维母细胞生长因子2、血管内皮生长因子等。这些生长因子一方面可具有抗凋亡、抗炎症的活性，另一方面可介导神经恢复，从而参与诱导缺血耐。另外，血管再生也有助于神经恢复，新生的血管可为神经再生提供有利的环境。,五、展望,脑缺血损伤机制复杂，谷氨酸兴奋毒性、钙毒性、自由基、一氧化氮、炎症以及内质网和线粒体功能的紊乱等，这些因素相互交织在一起构成了复杂的网络 TIA与实验研究中的缺血预处理相似，可看作是一个缺血耐受的临床模型。脑梗死前有效时间窗内适宜的TIA可对随后的脑中风产生缺血预适应效应，减轻脑梗死后的神经损害。进一步阐明TIA诱导神经保护的机制，将有助于提高人们对机体自身内源性保护机制的认识，是今后神经保护治疗新的前景和研究方向。,
