1、肠道激素与肥胖和糖尿病的研究进展,L.CN.GM.05.2015.3230,目录,肠道激素的认识历程肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变基于肠道激素的治疗现状及前景,肠道是人体最大内分泌器官，可通过分泌肠道激素参与机体代谢,Rehfeld JF.Horm Metab Res. 2004 Nov-Dec;36(11-12):735-41.,肠道激素(胃肠激素)是通过胃肠道的内分泌细胞及神经元释放至循环中的肽类目前已知的有超过30种激素基因在胃及肠道中进行表达，超过100种激素活性肽自胃肠道释放,肠道激素的重要发现及认识历程,1.Creutzfeldt W. Reg
2、ul Pept. 2005 Jun 15;128(2):87-91. 2.杨世方等.中国病理生理杂志,2003,19(1):134-138.3.Rehfeld JF. Horm Metab Res.2004;36:735-41.,肠道激素八个家族中，多数与糖代谢相关,Rehfeld JF. Horm Metab Res.2004;36:735-41.,*：由一个基因进行肽编码,常见肠道激素在胃肠道的主要分布及功能,Murphy KG, et al.Nature. 2006 Dec 14;444(7121):854-9.,小肠,胰腺,十二指肠,胃促生长素：增加食欲 促进生长激素释放胃泌素：促进胃
3、酸分泌,胰岛素和胰高血糖素： 调节葡萄糖稳态胰多肽：抑制胃蠕动 增加饱感胰淀素：调节葡萄糖稳态 抑制胃蠕动,GLP-1：肠促胰素活性 增加饱感GLP-2：刺激胃肠道运动和生长胃泌酸调节素：增加饱感 抑制胃酸分泌PYY3-36：增加饱感,结肠,CCK：刺激胆囊收缩 抑制胃排空 促进胰腺外分泌,GIP：肠促胰素活性,促胰液素：促胰腺外分泌 分泌作用胃动素：促进胃肠蠕动,胃,德鲁克(Daniel Drucker)教授开展的肠道激素相关研究，近年来连续获得糖尿病领域的国际高端学术奖项,2012年获得EASD克劳德伯纳德(Claude Bernard)奖,EASD：欧洲糖尿病学会；ADA：美国糖尿病协会
4、,http:/ 项,提示：肠道激素在肥胖与糖尿病等代谢性疾病中的作用不容忽视,目录,肠道激素的认识历程肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变基于肠道激素的治疗现状及前景,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,GLP-1作用多个靶器官，调节代谢紊乱,Baggio LL, Drucker DJ.Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57. 施亚雄.中华糖尿病杂志.2014,8;6(8):575-8.高虹.国际内科学杂志.2007,7;34(7):408-411.,肠
5、道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,GIP可通过影响细胞的功能和数量，以及脂肪合成而影响肥胖及T2DM的进展,Baggio LL, Drucker DJ.Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57.,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,CCK可调节饮食摄入和胰岛功能，从而影响代谢,Rao JN, Wang JY. Regulation of Gastrointestinal Mucosal Growth.,下丘脑,食欲素原mR
6、NA MCH mRNA ,饥饿,胆结石CCK-1受体 ,CCK ,IBS能动性 ,饱感,血清素释放,括约肌收缩,迷走神经传入,MCH：黑色素浓缩激素 IBS：肠易激综合征,辣椒素敏感C-纤维,CCK-1受体,CCK细胞,松弛,胃促生长素,作用于胰岛细胞胰岛素细胞胰岛素诱导食欲过剩,孤束核,临床研究显示，CCK可明显抑制胃排空,纳入28例功能性消化不良(FD)患者，受试前1周禁用影响消化道运动功能的药物。受试者禁食12h后于次晨8时进食固体试餐，并输注生理浓度的生理盐水或CCK-8，试餐后通过相机采集胃排空时间，以30、60、90和120min的胃排空分数(EF)估价胃排空状况,注射后时间(mi
7、n),各时相胃排空分数,P0.05,P0.01,P0.01,P0.01,陈代陆等. 中华消化杂志,2003,2;23(2)：121-122.,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,PYY通过调节饮食摄入，控制体重,ARC：下丘脑弓状核 AgRP：刺鼠相关蛋白 NPY：神经肽Y GABA：-氨基丁酸 POMC：阿片黑素促皮质激素原 -MSH：-促黑色素激素；MC3：黑皮素3 MC4：黑皮素4 Y1/Y2/Y5：Y1/Y2/Y5受体,McGowan BM, Bloom SR.Curr Opin Pharmacol. 2004 Dec;
8、4(6)：583-8.,PYY通过ARC发挥作用进食状态下高水平的PYY抑制ARC中的Y2R而降低GABA、促进食欲的NPY和AgRP，降低POMC ARC神经元的抑制作用，进一步减少刺激Y1/Y5受体的刺激，增加MC3/MC4的刺激，最终通过二阶神经元抑制食物摄入,下丘脑正中隆起,进食状态,研究证实，PYY可抑制肠道传输速率，抑制胃排空,为研究Gpr41缺乏引起的PYY减少是否会增加肠道传输速率，给予小鼠不可吸收荧光标记物；与含Gpr41受体的正常小鼠相比，含Gpr41受体的Gpr41缺陷小鼠肠道传输速率显著更高,血清激素水平(pg/ml),几何中心的荧光反应(片段数),*P0.01, *
9、P0.005,Samuel BS et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(43): 16767-72.,无菌正常小鼠,无菌Gpr41缺陷小鼠,含Gpr41受体的正常小鼠,含Gpr41受体的Gpr41缺陷小鼠,肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制,邹大进.中华糖尿病杂志.2014,3;6(3)：141-4.,胃促生长素(Ghrelin)通过增加食欲，调节人体能量平衡,Klok MD, et al. Obes Rev. 2007 Jan;8(1):21-34.,胃促生长素经胃分泌，可随血液循环进入大脑；也可通过迷走神经及孤束核进入下丘脑；从而刺激和抑制
10、含有多种神经肽的下丘脑，影响能量调节中枢，最终引起摄食增加，调节人体的能量稳态,CRH：促肾上腺皮质释放激素；POMC：阿片黑素促皮质激素原；AgRP：刺鼠相关蛋白；NPY：神经肽Y；Orexin：增食欲素,胃促生长素(Ghrelin)还可抑制胰岛素分泌,将接受1g/kg葡萄糖静脉注射小鼠分为对照组或接受胃促生长素治疗组，其中接受胃促生长素的小鼠按治疗剂量再3组，分别接受胃促生长素5nmol/kg，50nmol/kg或150nmol/kg治疗，探讨不同浓度的胃促生长素对小鼠的胰岛素分泌的影响,1min时的胰岛素反应(pmol/L),Reimer MK, et al.Endocrinology.
11、 2003 Mar;144(3):916-21.,P=0.018,P0.001,P=0.026,胰岛素曲线下面积(nmol/L50min),P=0.046,肠道激素分泌紊乱可导致肥胖及2型糖尿病发生,Madsbad S.et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Jan;16(1):9-21,肥胖,目录,肠道激素的认识历程肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变基于肠道激素的治疗现状及前景,与正常个体相比，T2DM患者GLP-1水平显著降低,Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 200
12、1;86:3717-3723.,*,*,*,*,*,*,*,*,20151050,GLP-1水平(pmol/L),0,60,120,180,240,进餐,时间 (分钟),NGT (n=33)T2DM (n=54),*与T2DM患者相比，P0.05,研究纳入54例2型糖尿病(T2DM)患者、33例糖耐量正常(NGT)对照受试者和15例糖耐量受损(IGT)患者，给予混合早餐，在进餐前和进餐后的4h内采集所有受试者的血液，分析GLP-1、GIP等的血浆浓度,与非肥胖个体相比，肥胖个体GLP-1水平易显著降低,研究纳入19例非糖尿病肥胖个体(BMI 34.1-43.8kg/m2)和12例非肥胖个体(B
13、MI 20.4-24.7kg/m2)，比较两组进餐引起的GLP-1反应,Int J Obes Relat Metab Disord. 2001 Aug;25(8):1206-14.,AUCGLP-1(180pmol/l),P0.01,与正常个体相比，T2DM患者GIP分泌水平正常，但促胰岛素分泌效应存在缺陷,研究纳入12例T2DM患者和12例健康受试者，给予所有受试者混合早餐，评估T2DM患者和健康受试者的空腹GIP和餐后GIP水平1,时间(分钟),NH2端分析,T2DM患者,健康受试者,COOH端分析,T2DM患者,健康受试者,研究纳入11例T2DM患者和22例健康受试者，其中6例T2DM患
14、者输注GLP-1，5例T2DM患者输注GIP，两组患者输注时间均为60-120min2,时间(分钟),血浆胰岛素(pmol/L),1. Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001; 50(3): 609-13. 2. Elahi D et al. Regul Pept. 1994 ;14; 51(1) : 63-74.,*P0.05,故暂不针对GIP进行药物研发,与正常个体相比， T2DM患者CCK分泌减少,研究纳入10例健康受试者和7例T2DM患者，所有受试者均摄入225mL G-75(相当于75g 葡萄糖)，在指定时间采集肘前静脉血，测量血糖、血清胰岛素和血浆CCK
15、水平,血浆CCK自基线值的最大增量(pmol/L),P0.01,Hasegawa H et al. Metabolism. 1996; 45(2) : 196-202.,与正常个体相比，胰岛素抵抗及T2DM患者进餐后PYY未显著升高,研究纳入40例病态肥胖受试者，分为四组：低胰岛素抵抗-空腹血糖正常组(LIR-NFG)、高胰岛素抵抗-空腹血糖正常组(HIR-NFG)、空腹血糖受损组(IFG)及2型糖尿病组(T2D)；所有受试者口服脂肪乳剂，基线和餐后180分钟测量GLP-1、PYY等,Fernndez-Garca JC, et al.Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Ma
16、y;80(5):671-6.,PYY(pmol/L),P 0.05,低胰岛素抵抗-FPG正常组,高胰岛素抵抗-FPG正常组,T2DM组,与非肥胖个体相比，肥胖个体的PYY水平显著降低,一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，纳入12例肥胖个体和12例非肥胖个体，输注生理盐水，比较两组个体的血液PYY水平,瘦个体组,肥胖个体组,简易午餐,输注生理盐水,时间(分钟),血液PYY水平(pmol/l),Batterham RL et al. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):941-8.,T2DM患者餐后胃促生长素(Ghrelin)分泌增加,研究纳入40例新诊断T2DM患
17、者和20例BMI匹配的糖耐量正常受试者(对照组)，观察基线时两组的胃促生长素曲线下面积,胃促生长素的曲线下面积(pg/ml 120 minl),Zheng F, et al. J Endocrinol Invest. 2013 Jul-Aug;36(7):489-96.,进餐后胃促生长素的曲线下面积,P=0.021,肥胖个体及T2DM患者肠道激素的改变,1. Peters AL. Cleve Clin J Med. 2009 Dec;76 Suppl 5:S20-7. 2. McGowan BM, et al. Curr Opin Pharmacol. 2004 Dec;4(6):583-8.
18、3. Rao JN, Wang JY. Regulation of Gastrointestinal Mucosal Growth. 4. Klok MD, et al. Obes Rev. 2007 Jan;8(1)21-34. 5.Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 6. Hasegawa H, et al.Metabolism. 1996 Feb;45(2):196-202. 7.Fernndez-Garca JC, et al.Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Ma
19、y;80(5):671-6. 8. Zheng F, et al. J Endocrinol Invest. 2013 Jul-Aug;36(7):489-96,餐后分泌增加8,分泌减少6,分泌减少7,分泌水平降低5,7,目录,肠道激素的认识历程肠道激素影响肥胖及糖尿病发生的可能机制肥胖及糖尿病患者肠道激素的改变基于肠道激素的治疗现状及前景,基于肠道激素的治疗手段,基于肠促胰素的治疗药物研发,杨文英.中华糖尿病杂志,2011,2;3(1)：85-87.,胃肠道重建手术基于“前肠假说”和“后肠假说”改善肥胖和糖尿病预后,前肠假说：前肠存在T2DM致病因素，食物通过前肠可能触发一种与肠促胰素相对抗
20、的负向调节信号，抑制胰岛素的作用；易感个体的前肠受特定营养物质慢性刺激可能打破这种平衡，导致胰岛素抵抗及T2DM1,后肠假说：后肠L细胞分泌GLP-1和PYY，抑制胃排空和近端小肠向远端传送，GLP-1还能促进糖原合成，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素基因表达和胰岛素前体合成促进细胞增生并抑制凋其亡1,胃的上部构建一个小胃囊，与中段空肠吻合，营养物穿过胃囊，直接进入中段空肠，绕过大部分的胃、十二指肠和近端空肠2减轻体重、绕过有潜在致病因素的前肠1,沿胃大弯移除整个胃底和胃体，营养物进入胃袖，随后进入小肠2未消化或部分消化食物提早进入后肠，刺激L细胞分泌GLP-1和PYY1,1.古应超等,中国医学
21、科学院学报 . 2011, 33(3): 262-2642.Chandarana K et al. Nat Med. 2012;18(5): 668-9.,阿卡波糖延缓碳水化合物吸收，与胃旁路术异曲同工,未被吸收的碳水化合物进入小肠下段，调节小肠下段激素分泌3,4,5,回肠,胃旁路术,绕过前肠，缓解特定营养物质慢性刺激导致的胰岛素抵抗和2型糖尿病6,未消化或部分消化食物提早进入后肠，刺激远端小肠分泌GLP-1等肠道激素7,阿卡波糖与胃旁路手术在前肠改善胰岛素抵抗，在后肠调节激素分泌，异曲同工,1. Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiova
22、scular Therapy. 2008;6(2):153-163. 2. Meneilly GS, et al. Diabetes Care. 2000 Aug;23(8):1162-7. 3. Yang WY,et al. The Lancet Diabetes 36(7):489-96. 6.古应超等,中国医学科学院学报 . 2011, 33(3): 262-264 7.吴鸿浩等. 中华胃肠外科杂志. 2012, 15(1): 88-92,小结,肠道是重要的内分泌器官，能够分泌多种代谢相关激素，调节机体的糖脂代谢，影响肥胖及糖尿病发生与正常个体相比，肥胖及T2DM患者的肠道激素水平发生改变，导致代谢紊乱，可能是引起肥胖及T2DM发生发展的病因之一,谢 谢！,
