1、连续性血液净化治疗在重症急性胰腺炎的应用,急性胰腺炎(AP),是指多种病因引起的胰酶激活,继以胰腺局部炎症反应为主要特征,伴或不伴有其他器官功能改变的疾病。,病因,常见病因: 胆石症 酒精 高脂血症其他病因: ERCP 外伤 胰腺断裂 壶腹周围癌 胰腺癌, 壶腹乳头括约肌功能不良 药物和毒物 高钙血症 腹部手术后 特发性胰腺炎,临床术语,轻症AP(MAP)重症AP(SAP)暴发性胰腺炎(fulminate pancreatitis),严重度评价,CT分级Ranson评分APACHE 评分瑞金医院CT评分标准Binder并发症评分,CT分级,APACHE 评分系统,APACHE 评分系统,APA
2、CHE(acute physiology and chronic health evaluation)评分=A+B+C（8分）,瑞金医院CT评分标准,注：将胰腺分为12个区，每个区打1分，将胰外侵犯分7个区，每个区打1分。胰外侵犯：每区为1分。共7分。1、小网膜；2、肠系膜血管根部；3、左侧结肠后区；4、右侧结肠后区；5、左肾区；6、右肾区；7、后腹膜分离,严重度分级,轻症AP(MAP) Ranson 评分 3 ,或APACHE2 评分2.0mg/dL)呼吸衰竭(PaO260mmHg)休克(收缩压80mmHg，持续15min)凝血功能障碍(PT45秒)败血症(T38.5、WBC16.0109/
3、L、BE4mmol/L，持续48h，血/抽取物细菌培养阳性全身炎症反应综合征(SIRS)(T38.5、WBC12.0109/L、BE2.5mmol/L，持续48h，血/抽取物细菌培养阴性),急性胰腺炎发病机制,4大学说胰腺胰酶自身消化胰腺血循环障碍白细胞过度激活肠道细菌移居胰腺组织“白细胞过度激活”被认为是引起胰腺病情加重、MOF甚至死亡的重要原因,致病因子 胰腺腺泡细胞损伤 激活或释放胰蛋白酶原 胆汁 肠激酶 胰蛋白酶（起始酶） 激肽释放酶原 弹性蛋白酶原 磷酯酶 A&B 胆酸 （间质型） 缓激肽,激肽 弹性蛋白酶 卵磷脂 脂肪酶 舒血管素 溶血卵磷脂, 溶血脑磷脂 （坏死型） 血管舒张 血
4、管损伤 凝固性坏死 脂肪坏死 休克 出血 溶血,自身消化理论,重症胰腺炎的发病过程,腺泡细胞损伤 巨细胞、中性粒细胞 胰酶受激活 激活、迁移入组织 释放 释放细胞因子IL-1、6、8 内皮细胞 TNF-a、 PAF 损伤 激活补体、凝血-纤溶系统 微循环障碍、缺血 血管通透性增加 中性粒细胞弹力酶 降解细胞外基质 溶酶体水解酶 肠管屏障功能 氧代谢产物 失常 胰腺坏死炎症,随着医疗技术的发展，SAP的治疗效果有明显改善，但其总体死亡率人在20%左右SAP病人多死亡于多脏器功能障碍综合症，无法用单纯的胰腺自身消化理论解释,SAP的发病机制,研究发现炎症细胞所释放的多种炎症介质如TNF-,IL-6
5、,IL-8,和IL-1等在SAP组织损伤中发挥着重要作用明显增加血管通透性，促进炎性细胞到达细菌感染部位引起组织血管扩张、通透性增加导致胰腺水肿、渗出、有效血容量减少而休克激活的嗜酸性白细胞毒性成分可直接损伤胰腺腺泡上皮,Georgios I Papachristou Prediction of severe acute pancreatitis: Current knowledge and novel insights World J Gastroenterol J2008 November 7; 14(41): 6273-6275,发病机制-肠屏障的破坏,机械屏障的破坏：炎症可引起肠壁血管
6、扩张、肠壁水肿而使粘膜通透性增加，破坏肠屏障使肠内细菌移位微生物屏障的破坏：抗生素、禁食及全肠外营养支持，肠腔内缺乏食物刺激，生长抑素和H2受体抑制剂、质子泵抑制剂的个应用加重消化道的运动抑制，破坏肠道的微生物屏障,免疫屏障的破坏：蛋白质分解、糖原异生、脂肪动员增强，使别人出现营养不良、防御能力下降，感染率增高化学屏障的破坏：肠粘膜血供减少，粘膜绒毛变短，杯状细胞脱落或功能下降，粘液分泌减少，肠粘膜的化学屏障受损，而导致肠道细菌和内毒素加入血液循环,重型急性胰腺炎的临床病理生理,治疗的现状,SAP的治疗和手术时机的选择一直是腹部外科争论的焦点从提倡外科手术甚至扩大手术范围为主到强调内科保守治疗
7、为主，又转到当今手术、非手术并重，个体化综合治疗的治疗理念,非手术内科治疗,及时有效的抗休克，纠正低血压、低血容量和水电解质、酸碱平衡紊乱禁食、禁水、持续胃肠减压改善胰腺的微循环抑制胃酸和胰酶分泌预防性应用抗生素营养支持治疗，包括肠外和肠内营养治疗,以上治疗方案的不足,SAP患者处于应激状态，大量促炎和抗炎物质的释放，引起瀑布样级联反应，造成心、肺、肾等重要脏器的损害，特别是肺和肾的损害，表现为ARDS和急性肾功能衰竭。,1997年2009，急性胰腺炎2085例，重症急性胰腺炎1033例，764外院治疗后转入,南京军区总医院1033例治疗报告,治疗结果：痊愈 94.4% 死亡 3.7% 好转
8、1.2% 自动出院 0.8%同期国内统计大型专科化医院：平均死亡率 17.13% （7.6427.33%）国外：平均17.2% （7.2%-33%） 国外最低：7.2%其中手术治疗病死率：南京 7.1% 国内 21.6% 国外 24.1%,具体措施：强化的ICU监测治疗与器官功能维护早期床边持续大流量血液滤过（CVVH）手术治疗改进：损伤控制理论应用持续负压引流加冲洗系统（黎氏“双套引流管”）营养支持的进步从TPN到早期肠内营养,1、治疗模式改进：以器官功能维护为中心的综合治疗模式2、以外科ICU为基础的多专业医师：重症监护、外科、内镜、影像、血液净化等。3、多专业协作。,微创治疗进步穿刺引流
9、胆源性胰腺炎早期ENBD出血并发症的处理进步肠瘘的治疗进步,暗示结论：SAP的治疗水平已显著高于国际先进水平,连续性血液净化治疗在SAP的应用,CBP是重症医学的重要进展之一，采用CBP治疗SAP的研究取得了很大进步CBP通过清除或下调血液循环中的炎症介质并吸附内毒素、重新调节机体免疫系统，维持内环境稳定等，在SAP治疗中越来越受到重视,持续性血液滤过,连续性血液净化治疗,体外治疗技术,临床思想的进步,CBP治疗SAP的探索者,1994年,Gebhardt用持续血滤治疗11例SAP并发器官功能衰竭的患者,认为持续的血滤,可改善患者的预后。同年，Miller等对7例SAP合并MODS的患者,在发
10、病24h内行血液滤过治疗,5例存活，初步证实了血液滤过对SAP有确切的疗效逐渐国内外相继开展血滤技术治疗SAP,（1）Gebhardt C, BodekerH, Blinzler L, et a.l Changes therapy of severe acute pancreatitis J. Chirurg, 199 65(1): 33-40. （2）MillerBJ, Henderson A, Strong RW, et a.l Necrotizi pancreatitis: operating for lifeJ. World J Surg, 199 18(6): 906-910.,CB
11、P的作用机制,清除炎症介质调节机体免疫系统维持内环境稳定保护重要脏器,CBP-清除炎症介质,清除炎症介质：及时清除炎症介质，阻断炎症介质的瀑布样反应，有利于阻断SAP的全身炎症反应综合征，从而阻断SAP病人有SIRS到MODS得病程发展,CBP的作用-清除炎症介质,CBP通过合成膜纤维的渗透、吸附、对流或诱导炎症介质产生量的下降来减少炎症介质浓度，从然达到清除主要的炎性细胞因子CBP能下调组织NF-B的表达，使TNF-表达下降，既能清除过度释放的细胞因子，又能在转录水平或翻译水平调控细胞因子的释放在疾病晚期免疫细胞呈低反应状态者也能使免疫功能得到相应恢复,CBP-调节机体免疫系统,大量研究证实
12、：在发生SIRS/sepsis时，机体的反应不仅仅是过度活化状态，更是经历免疫激活、免疫抑制和免疫转化等多个环节，并有更多的“过度抑制”参与其中CBP能消弱初始的TNF-高峰，预防SAP相关的免疫麻痹状态，改善多形核白细胞的吞噬能力，由此降低SAP时的细菌移位和内毒素血症发生率。,Yekebas EF,Eisenberger CF,Ohnesorge H,et al.Attenu-ation of sepsis-related immunoparalysis By continuous veno-venous hemofiltration in experimental porcine pan
13、-creatitisJ.Crit Care Med,2001,29(7):1423-1430.,CBP-维持内环境稳定,液体平衡电解质、酸碱平衡营养支持治疗控制高分解代谢清除代谢产物,CBP-保护重要脏器,有效清除循环中炎症介质清除第三间歇过多液体，减轻脏器损害调整水、电解质和酸碱平衡清除内毒素、改善脓毒血症相关的免疫麻痹作用清除心肌抑制因子，改善心脏功能清除损伤内皮细胞的成分，改善患者的内皮功能,SAP的CBP治疗时间窗,SAP早期释放TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等致MODS的炎症介质在症状发生和出现远处器官功能损害之间有一个治疗时间窗，此时清除炎症介质对SAP治疗更有效无手术指征
14、的病人，在发病后72小时内，清除炎症介质对病人更有效,Gloor B,Scmidtmann AB,Worni M, et al. Pancreatic sepsis:prevention and therapy J.J Clin Gastroentero,2002,16(3):379-390,日本报道,在无脏器功能衰竭时即开始CBP治疗，ICU住院时间和生存率均优于在至少一个脏器出现衰竭后在接受CBP治疗的患者,Oda S Hirasawa H Shiga Het al A patient with severe acute pancreatitis successfully treated
15、with a new critical careprocedureJ. Ther Apher, 2002, 6(3):193-198.,国内,早期：患者出现急性肾衰或严重水电解质酸碱失衡后才开始CBP治疗临床实践提示：如SAP患者病情出现发热、血氧饱和度降低、心率加快、明显腹胀和精神症状等,即开始CBP治疗,可缩短并发症持续的时间,改善预后现提倡在SAP的早期开始CBP治疗,姜 坤,陈心足,夏 庆.早期血液滤过治疗重症急性胰腺炎的系统评价.中国循证医学杂志,2007,7(2):121-134.,治疗模式和剂量的选择,连续性CVVH或CVVH联合腹膜透析间歇CVVH国内少数报道：早期应用连续性C
16、VVH并不能有效改善总体预后,而短时间或间歇血液滤过则相反,如果联合腹膜透析可能效果更好,姜 坤,陈心足,夏 庆.早期血液滤过治疗重症急性胰腺炎的系统评价J.中国循证医学杂志,2007,7(2):121-134.,尚无大型的多中心临床试验将连续性CVVH和间歇CVVH两种方式用于治疗重症急性胰腺炎的疗效评估的报道,CBP治疗剂量的选择,现有的关于HVHF的研究多集中于sepsis/septic shock。已有学者将HVHF在SAP猪中进行研究,认为可改善预后,但无证据提示SAP相当于sepsis/ septic shock,而只能是SAP的患者如果发生sepsis/septic shock,
17、行HVHF治疗可能获益,Weiqin Li, Xiaowen Yan, Hao Wang. Effects of Continuous High-Volume Hemofiltration on Experimental Severe Acute Pancreatitis in PigsJ. Pancreas, 2007,34(1):112-119.,CBP 治疗剂量,极低容量血液滤过(VLVHF) 50 mlkg-1h-1,Ronco将425 例 ARF 患者随机分入 3 个不同CVVH剂量治疗组，来评 价不同组患者的预后情况。三组的剂量 分别为 20、35、45 ml kg-1 h-1。C
18、RRT 结束后 15 d 的生存率中、高剂量组明显高于低剂量组 (57%、59%、 41%,P 0.01)，中、高 剂量组之间差异无统计学意义。同时 亚组分析发现，接受高剂量治疗组中脓毒血症性急性肾小管坏死患者的生存 率明显高于中剂量组中的亚组( 48、17，P0.05)，,提示血液滤过治疗在脓 毒血症 ARF 的剂量应高于不伴有全身 炎症反应的 ARF 的剂量。因此，Ronco提出 CRRT 剂量可分为替代肾脏治疗 剂量(2035 ml kg-1 h-1治疗 脓毒症剂量(42.8 ml kg-1 h-1）,早期SAP的全身炎症反应,脓毒血症性休克,有学者对48例SAP猪行HVHF研究,认为早
19、期高容量血液滤过并更换滤器组对清除致病因子,减少肺、肾的病理改变,可改善预后但连续性高容量需要严格的超滤控制和大量无菌滤液,考虑到可行性和经济负担,有学者针对脓毒征进行的脉冲式高容量血液滤过研究(即在24小时内做68h HVHF,剩余时间再行CVVH）引入到SAP领域,可能获益。,Yekebas EF, Treede H, Knoefel WT,et al. Influence of zero- balanced hemofiltration on the course of severe experimental pancreatitis in pigsJ. Ann Surg, 1999,
20、229:514-522.,CBP终止指标,CBP在临床应用多年来,一直未在终止指标上达成共识,未见国外有血滤治疗SAP的前瞻性临床研究报道大多数根据临床经验决定,一般在患者渡过危险期,生命体征相对平稳的情况下结束治疗无见恢复时间与CBP是否相关的研究报道。,近年来,有学者认为CBP在治疗SAP时将心率90/ min、呼吸20/min作为该次停止治疗的指标,认为达到此二项指标约4小时，可以考虑停止CBP，但是未结合病人的其它状况，如机械通气时有无镇静剂的使用等相应的观点报道仍偏少,需要多中心的临床试验来进一步完善,展望,尽管现有循证医学的证据提示,CBP是SAP早期行之有效的辅助治疗手段,可帮助患者较为平稳地度过急性期但在临床中如何更为科学合理地掌握适应证、选择合理的CBP方案减少并发症,仍需要进一步的研究,多中心合作研究,
