1、第七章,解热镇痛药与非甾体抗炎药,学习目标,掌握：乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸钠、布洛芬等典型药物的化学结构和化学名。 熟悉：安乃近、酮洛芬、羟布宗、吡罗昔康、美洛昔康等常用药物的化学结构和结构特点；非甾体类抗炎药的作用机制、分类、发展状况和临床用途等；乙酰水杨酸的合成工艺过程。 了解：抗痛风药的作用机制、分类和临床应用。,授课内容,第一节 解热镇痛药 第二节 非甾体抗炎药 第三节 抗痛风药,本类药物的作用机制主要是选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶，从而抑制前列腺素在体内的生物合成，抑制脂氧酶对白三烯类生成的催化作用，达到解热、镇痛和抗炎的目的。,第一节 解热镇痛药,按化
2、学结构分类 一、水杨酸类 二、苯胺类 三、吡唑酮类,（一）概述,水杨酸,乙酰水杨酸,一、水杨酸类,不良反应的来源,阿司匹林铝 赖氨匹林,成盐,贝诺酯 双水杨酸酯,成酯,水杨酰胺 乙水杨胺,成酰胺,其它,二氟尼柳 氟苯柳,（二）典型药物 乙酰水杨酸 化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸。又名阿司匹林。,乙酰水杨酸,1.合成 本品合成是以水杨酸为原料，在硫酸催化下，经醋酐乙酰化制得。,从有机化学的角度来看，水杨酸与醋酐合成乙酰水杨酸，是发生了什么类型的反应？,2.杂质 主要杂质是水杨酸,是由生产中乙酰化不完全，或贮存时保管不当因阿司匹林水解引入。其限量检查用高效液相色谱法。本品的合成中可能有乙酰水杨酸酐
3、副产物生成，其含量超过0.003（w/w）时，可引起哮喘、荨麻疹等过敏反应。合成原料水杨酸中还可能引入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，合成中会产生醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等杂质，药典通过检查碳酸钠溶液中的澄明度控制杂质含量。,乙酰水杨酸酐,醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯,3.性质 本品水溶液加热水解后，生成水杨酸，水杨酸与三氯化铁试液反应即生成紫堇色配合物。,本品的碳酸钠溶液加热放冷，与稀硫酸反应，析出水杨酸白色沉淀，并发出醋酸的臭味。,4.稳定性 水解产物水杨酸分子中酚羟基在空气中逐渐被氧化成一系列醌型有色物质。pH偏大、日光照射、温度升高和金属离子存在等可促进氧化反应进行。,（
4、黄色）,（蓝色至黑色）,5.临床应用与副作用用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经、风湿性关节炎和类风湿性关节炎等治疗。有较强的抑制血小板聚集的作用。对胃黏膜有较强的刺激作用，长期应用可引起胃及十二指肠出血，并有诱发哮喘等副作用。,二、苯胺类,（一）概述,（二）典型药物 对乙酰氨基酚,化学名：4-羟基乙酰苯胺。又名扑热息痛,对乙酰氨基酚,1.制备 以对硝基苯酚为原料，在盐酸溶液中用铁粉还原，再用醋酸酰化。 2.鉴别 本品结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。,3 .稳定性本品在干燥空气中稳定，水溶液最稳定的pH值为6。在潮湿的条件下会水解生成对氨基酚。水解产物对氨基酚可进一步发生
5、氧化还原反应，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变成粉红色至棕色，最后成黑色。对氨基酚毒性较大，其作为杂质是制备过程中的中间体或贮存过程中的水解产物，应予检查。,粉红色棕色黑色,4.体内代谢 主要以葡萄糖醛酸结合物或硫酸酯的形式排出体外，小部分生成N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化为有毒代谢物N-乙酰亚氨基醌，是本品肝毒性的主要来源，但遇谷胱甘肽解毒。 5.临床应用 具有较强的解热镇痛作用，作用温和而持久，但几无抗炎抗风湿作用。临床上用于发热、疼痛等，常做感冒药的复方成分之一。,三、吡唑酮类,（一）概述1884年安替比林第一个用于临床，毒性较大。改变安替比林的4位取代基，引入二甲氨基得到了氨基 比林，可
6、引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，已淘汰。引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近,其解热、镇痛作用迅速而强大，有良好的水溶性，可制成注射液，但可引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和严重的过敏反应，目前许多国家已停止使用。其它结构改造衍生物中异丙基安替比林和烟酰氨基安替比林镇痛效果好，毒性较低。,（二）典型药物 安乃近 化学名：（1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基）甲氨基甲烷磺酸钠盐一水合物。又名罗瓦尔精。,安乃近,白色（供注射用）或略带微黄色（供口服用）的结晶性粉末；无臭，味微苦；在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶解。加稀盐酸溶解，加次氯酸钠产生瞬间消失的蓝
7、色，加热煮沸后变为黄色(系吡唑酮环氧化的显色反应)。 水溶液放置后渐变为黄色，溶液颜色随储存时间延长而缓慢加深。高温、pH值、日光和金属离子均可促进氧化，故本品需干燥贮存，其水溶液可添加抗氧剂，并通入惰性气体。与稀盐酸共热，产生二氧化硫和甲醛的特臭。 有较强的解热镇痛作用，起效快，主要用于各种解热，亦可用于急性关节炎、风湿以及头痛等。,第二节 非甾体抗炎药,非甾体抗炎药主要抑制COX，减少PG的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用，但以抗炎作用为主。非甾体类抗炎药的研究始于19世纪末水杨酸钠的使用，从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到快速发展。本类药物用于治疗胶原组织疾病，如风湿、类风湿性、
8、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。而且近年来不断有新药进入临床使用。,非甾体抗炎药,按照化学结构分类 一、3,5-吡唑烷二酮类 二、邻氨基苯甲酸 三、吲哚乙酸类 四、芳基烷酸类 五、1,2-苯并噻嗪类 六、选择性COX-2抑制剂,一、3，5-吡唑烷二酮类,（一）概述,保泰松,羟布宗,-酮保泰松,代谢,代谢,磺吡酮,非普拉宗,阿扎丙宗,（二）典型药物 羟布宗,化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮。又名羟基保泰松。,羟布宗,白色结晶性粉末；无臭，味苦；在水中几乎不溶，在乙醇和丙酮中易溶，在三氯甲烷和乙醚中溶解，在氢氧化钠和碳酸钠溶液中易溶；mp
9、 96。与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成2,4-二氨基联苯酚和对-羟基邻氨基苯胺。均可与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与-萘酚偶合生成橙色沉淀。 为保泰松在体内的活性代谢产物，具有解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用，但无明显排尿酸作用，解热作用比保泰松强。,2,4-二氨基联苯酚 对-羟基邻氨基苯胺,二、吲哚乙酸类,（一）概述 对吲哚类衍生物进行研究，从约300多个吲哚类衍生物中发现了吲哚美辛。 吲哚美辛是强效镇痛消炎药，其毒副作用非常严重，酸性较强，对胃肠道刺激性较大，并能影响肝、肾功能和抑制造血系统，限制了其在临床的应用。,吲哚美辛,利用生物电子等排原理，用C
10、H置换吲哚环中的-N，对吲哚美辛进行结构改造，得到舒林酸。用叠氮基置换吲哚美辛中的氯原子得到齐多美辛。,舒林酸,齐多美辛,（二）典型药物 吲哚美辛,化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。,类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味；在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、乙醚或三氯甲烷中略溶，在水中几乎不溶；呈弱酸性，pKa为4.5，在氢氧化钠溶液中溶解。遇强酸和强碱，易水解生成5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，继脱羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚，两者都可进一步氧化成有色物质，随温度升高，水解氧化速度加快。,本品氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液共热。经硫酸
11、溶液酸化，显紫色；与亚硝酸钠和盐酸溶液反应，显绿色，放置后渐变黄色。在空气中稳定，对光敏感，遇光逐渐分解，应避光保存。对炎症性疼痛作用显著，对痛风性关节炎及骨关节炎疗效较好。主要用于风湿性关节炎、强直性关节炎等，也可用于癌症发热及其它不易控制的发热。,二、吲哚乙酸类,舒林酸,化学名：（Z）-2-甲基-1-（4-甲基亚磺酰苯基）亚甲基- 5-氟-1H-茚-3-乙酸。,舒林酸,橙黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；在三氯甲烷或甲醇中略溶，在乙醇或醋酸乙酯中微溶，在水中几乎不溶。本品置试管中，小火加热数分钟，即发生二氧化硫的刺激性特臭，并能使湿润的碘淀粉试纸蓝色消褪。本品在体外为无活性的前药，口服吸收后在
12、体内代谢转化为硫化物，代谢物具有显著的消炎和镇痛作用，且对胃肠道刺激性较小。用于各种慢性关节炎和各种原因引起的疼痛，如痛经、牙痛、外伤和手术后疼痛等。,三、邻氨基苯甲酸类,（一）概述本类药物具有较强的抗炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。本类药物副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等，在临床上已很少应用。常见的有甲芬那酸、甲氯芬那酸、氯芬那酸、氟芬那酸。其中甲芬那酸是代表药物。,（二）典型药物 甲芬那酸,化学名：N-2,3-二甲苯基邻氨基苯甲酸。本品三氯甲烷溶液在紫外灯下呈强绿色荧光；其
13、硫酸溶液与重铬酸钾反应，显深蓝色，随即变为棕绿色。临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。,四、芳基烷酸类,按照化学结构分 （一）芳基乙酸类（二）芳基丙酸类,（一）芳基乙酸类,1概述 双氯芬酸钠1974年在日本上市，解热、镇痛、抗炎作用强，不良反应小。芬布芬进入体内代谢为联苯乙酸发挥作用，属长效前药。萘丁美酮为COX-2选择性抑制剂，副作用小。,双氯芬酸钠 芬布芬,萘丁美酮,2典型药物 双氯芬酸钠 化学名：2-（2,6-二氯苯基）氨基-1-苯乙酸钠。又名抗炎灵、双氯灭痛。,双氯芬酸钠,白色或类白色结晶性粉末；在乙醇中易溶，在水中略溶，在三氯甲烷中不溶；在空气中易吸湿，有刺鼻感。mp 283285
14、。 本品镇痛活性是吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；解热作用是吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍；不良反应少，长期服用几乎无积蓄作用。 适用于类风湿性关节炎、神经炎、癌症和术后疼痛及各种原因引起的发热。,（二）芳基丙酸类,1概述发展较快的一类非甾体消炎药。1966年异丁芬酸应用于临床，具有较好的抗炎镇痛作用，对肝脏毒害较大，大剂量服用时，可使谷丙转氨酶升高。在乙酸基的-碳原子上引入甲基得到毒性较小的布洛芬，1972年被国际风湿病学会推荐为优秀的抗风湿病药品。随后发展的萘普生、酮洛芬等，抗炎镇痛作用显著，毒性也低。,异丁芬酸 布洛芬,萘普生 酮洛芬,2典型药物 布洛芬 化学名：-甲基-4-（2-
15、甲基丙基）苯乙酸。又名异丁苯丙酸。,*,布洛芬,白色结晶性粉末；有异臭，无味；在乙醇、乙醚、丙酮或三氯甲烷中易溶，在水中不溶；pKa为5.2，在氢氧化钠和碳酸钠溶液中易溶；mp 74.577.5。有旋光性，药用外消旋体。与氯化亚砜作用后，与乙醇成酯，在碱性条件下，与盐酸羟胺作用，可生成羟肟酸，加三氯化铁在酸性条件下作用生成红色至暗红色羟肟酸铁。,本品有两种异构体，S（+）异构体活性为R（-）异构体的28倍，但R（-）异构体在体内可以转化为S（+）异构体，在体内两种异构体生物活性等价。 本品有良好的解热镇痛抗炎作用，比阿司匹林作用强1632倍，可缓解急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引起的疼痛，还可
16、治疗软组织疼痛、牙痛、痛经、咽喉炎和支气管炎等。,萘普生 化学名：（+）-（S）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。 日光照射下，本品可逐渐变色，需遮光保存。 适用于缓解轻度至中度的疼痛，也用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎、肌腱炎、滑囊炎及急性痛风等。,*,酮洛芬 化学名：a-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸，又名酮基布洛芬。本品结构中含手性碳，有旋光异构体。S构型活性比R构型活性强，目前S构型已在临床使用。用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风等的治疗，对轻、中度的疼痛和痛经亦有缓解作用。,*,五、1,2-苯并噻嗪类,（一）概述1,2-苯并噻嗪类又称
17、昔康类，为新型消炎镇痛药，其特点是半衰期较长，可达3645 h。此类药物多显酸性，pKa在46之间。第一个用于临床的是吡罗昔康，用量小、疗效显著、起效快、作用时间长，长期服用耐受性较好，副反应小。此类药物还有舒多昔康、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康等。,（二）典型药物 吡罗昔康,化学名：2-甲基-4-羟基-N-（2-吡啶基）-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。又名炎痛喜康。,吡罗昔康,类白色或微黄绿色结晶性粉末；无臭，无味；在三氯甲烷中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇和乙醚中微溶，在水中几乎不溶，在酸中溶解，在碱中略溶。本品加三氯化铁试液，显玫瑰红色。结构中具有酰胺，易水解，需密封
18、，在阴凉处保存。本品口服吸收快，作用持久，半衰期长达45 h。本品抗炎活性与吲哚美辛相似，镇痛作用与阿司匹林相近。用于风湿性关节炎和类风湿性关节炎，有明显的镇痛、抗炎及消肿作用。,美洛昔康,化学名：2-甲基-4-羟基-N-（5-甲基-2-噻唑）-2氢-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1二氧化物。,美洛昔康,微黄色至微黄绿色的结晶性粉末；无臭，无味；在二甲基甲酰胺中溶解，在三氯甲烷或丙酮中微溶，在甲醇或乙醇极微溶解，在水中几乎不溶。化学性质稳定，不吸湿，对光不敏感。对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，抗炎作用强，胃肠道、肾脏副作用小。用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎
19、的治疗。,六、选择性COX-2抑制剂,COX-1,COX-2,调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃粘膜及调节血小板聚集等,促使合成大量前列腺素，引起炎症症反应。,讨论：选择性COX-2抑制剂比起非选择性的COX抑制剂，其优点是什么？,代表性药物：塞来西布和罗非昔布,塞来西布 罗非昔布,第三节 抗痛风药,按作用机制分 一、镇痛消炎药 二、抑制尿酸合成药 三、促进尿酸排泄药,一、镇痛消炎药,主要控制痛风性关节炎的急性发作症状，消除关节局部疼痛、肿胀和炎症，改善周身不适。常用药物主要有秋水仙碱、吲哚美辛、保泰松、布洛芬和吡罗昔康等。,秋水仙碱,秋水仙碱为百合科植物丽江山慈姑球茎中提取的一种生物碱，
20、毒性较大，临床用于痛风的急性发作。,二、抑制尿酸合成药,别嘌醇,化学名：1H-吡唑并3,4-d嘧啶-4醇。又名痛风宁。本品结构类似于次黄嘌呤，是次黄嘌呤的同分异构体，可抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸合成，降低血液尿酸浓度，减少尿酸在骨、关节和肾脏的沉积，减少肾脏尿酸结石的形成。主要用于慢性痛风和痛风性肾病，对急性痛风无效。,三、促进尿酸排泄药,丙磺舒,化学名：对-（二丙氨基）磺酰基苯甲酸。本品可抑制尿酸盐在近曲肾小管的主动再吸收，增加尿酸的排泄，降低血液尿酸浓度，缓解或防止尿酸盐的形成，促进已形成的尿酸盐溶解，用于高尿酸血症伴随痛风和痛风性关节炎的长期治疗，对急性痛风无效。,小结,第一节 解热镇痛药 一、水杨酸类 二、苯胺类 三、吡唑酮类第二节 非甾体抗炎药 一、3,5-吡唑烷二酮类 二、邻氨基苯甲酸 三、吲哚乙酸类 四、芳基烷酸类 五、1,2-苯并噻嗪类 六、选择性COX-2抑制剂第三节 抗痛风药,
