1、湖南省人民医院儿童医学中心 祝益民湖南师范大学附属第一医院 湖南省急救医学研究所E-mail:,儿童重症感染的认识,二级教授，医学博士，博士生导师湖南省人民医院院长享受国务院政府特殊津贴专家百千万人才工程国家级人选卫生部有突出贡献的中青年专家国家十二五重大科技支撑计划项目首席专家国际应急学会医学专业委员会委员中国医师协会儿科医师分会副会长中华医学会儿科分会委员、急诊分会儿科急救学组组长实用休克杂志主编、中华儿科杂志、中华急诊医学杂志编委湖南省优秀专家、省医学会副会长、儿科专业委员会主委,讲者介绍,儿童医学中心,90余年历史,病床400张,9个内科病区,独立的儿童门诊、急诊,三湘第一儿科,儿科实
2、验室纤维支气管镜室,概述,感染性疾病始终是儿科常见病多发病病原复杂、变化、耐药患者生理、病生特征差异大抗生素临床常用、滥用治疗效果难于评价循证医学和指南精准医疗,一、明确有无感染,接触史体温变化：发热门诊临床常见链球菌、肺炎球菌或脑膜炎球菌引起暴发性紫癜白细胞增多或减少或不成熟白细胞10%,ICU病人血小板减少，住院时间长且死亡率高23%的危重病人至少有一次血小板计数10万，10%的病人10ng/ml时，病死率逐渐升高Yi-Min Zhu. Diagnostic value of serum procalcitonin in patients with chronic renal insuff
3、iciency: a systematic review and meta-analysisJ. Nephrol Dial Transplant ,2013,祝益民.血清降钙素原对重症儿童病情的预测J.中华急诊医学杂志，2013祝益民.血清降钙素原对儿童脓毒症病原学的临床应用J.中国小儿急救医学，2014祝益民.脓毒症患儿血清降钙素原动态监测的临床意义J.中国小儿急救医学,2014祝益民.降钙素原联合心脏相关标志物评估脓毒症患儿病情意义J.临床儿科杂志,2015,反映感染的严重程度,对细菌感染有着高的灵敏度和特异性改善细菌感染/脓毒症的诊断,快速地升高比CRP更早释放,WHY Procalci
4、tonin? 降钙素原的临床意义,2、正五聚体蛋白3(PTX3),研究对象：PICU178例重症患儿,心力衰竭的ROC曲线,心衰患儿预后判断,祝益民.正五聚体蛋白3对脓毒症患儿病情及心血管功能损害的诊断价值J.中华儿科杂志,2015祝益民.正五聚体蛋白3与脓毒症心血管功能障碍J.中国小儿急救学,2014,PTX3是一种心血管系统的一种局部炎症反应因子，在受损心肌中含量很高。在脓毒症心血管功能损害具有一定的诊断价值（PTX3、BNP、CKMB、肌钙蛋白AUC分别为0824、0772、0643、0671）,3、N端B型脑钠肽NT-proBNP：NT-proBNP有助于诊断脓毒症合并心肌损伤、评估脓
5、毒症患儿病情严重程度及预后祝益民.血浆N端B型脑钠肽水平在脓毒症患儿中的临床价值J.中国医师杂志,2015NT-proBNP对预测重症手足口病病情也有意义，在课题2构建重症手足口病预警模型中，已经将其作为重要指标纳入评估祝益民.N端脑钠肽原评估重症手足口病患儿病情的价值J.中华急诊医学杂志,2015,Prognostic value of N-terminal pro B-type natriuretic peptide in patients with severe hand-foot-mouth disease1Yimin Zhu MD, 1Xulan Lu MD, 1Zhenghui X
6、iao MD, 1Lan Luo MDMD, 1 Zhiyue Xu, 2,3,4Chien-Chang Lee MD, MSc,1Department of Critical care medicine, Hunan Childrens hospital, Changsha 410007,Hunan, China2Department of Emergency Medicine, National Taiwan University Hospital Yunlin Branch, Douliou 640, Taiwan3Department of Epidemiology, Harvard
7、School of Public Health, Boston, MA 02115,USA,NT-proBNP实验组明显高于对照组，而对照组发生肺水肿的心源性疾病者则高于试验组,对照组（n=36）,试验组（n=52）,NT-proBNP对儿童ALI/ARDS的早期诊断价值,NT-proBNP与28天生存情况（r=0.426）、与肺损伤评分(r=0.369)、与PCIS（r=-0.300),祝益民.血浆N末端脑钠素原对儿童急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的早期诊断价值J.中华实用儿科临床杂志,2013,4、Ang2与脓毒症ARDS,祝益民.血管生成素-Tie2信号通路与脓毒症关系的研究进展J.国际
8、儿科学杂志,2015陈艳瑛(导师祝益民).血管生成素2在脓毒症及急性呼吸窘迫综合征儿童中的临床研究，南华大学硕士论文,血管生成素(Angiogenin，Ang)家族是近年来发现的一组分泌型内皮细胞特异性生长因子 具有强有力的促血管生成能力不仅参与胚胎血管发育、血管重构等正常生理过程，且在炎症、创伤、肿瘤等多种病理过程中发挥了重要作用该家族包含4个主要成员：Ang1、Ang2、Ang3、Ang4研究已发现 Ang1 和Ang2与机体炎症免疫应答关系密切,5、胰石蛋白PSP/reg与脓毒症胰腺损伤 胰腺损伤时PSP/reg下降对脓毒症患儿病情评估价值有一定意义 祝益民.胰石蛋白在胰腺损伤及脓毒症中
9、的意义J.临床儿科杂志,2014,二、感染的病原学特征,儿童器官功能发育状况和免疫学特点决定了其易发生细菌性感染性疾病ICU重症儿童，医院获得性肺炎(HAP)发病率达15%-20%。呼吸机相关肺炎（VAP）发病率达18%-60%，病死率超过50%1 HAP和VAP是儿科住院和病死的重要原因2,1.中华儿科杂志编辑委员会、中华医学会儿科学分会（呼吸学组、急救学组、免疫学组）. 儿童医院获得性肺炎管理方案（2010版）. 中华儿科杂志, 2011,49(2):106-1152.马丽霞,et al.新生儿院内感染及感染性肺炎的研究进展.医学理论与实践.2012;25(15):1839-1842,儿科
10、感染常见病原菌构成（%）,杨亚静, 夏万敏, 樊映红, 等. Mohnarin 2008年度报告：0-14岁儿童细菌耐药监测. 中国抗生素杂志, 2010,35(7):529-535,收集2008年1月至2008年12月中90家医院上报0-14岁患儿的临床分离菌株共5191株，按CLSI推荐的常规鉴定和纸片扩散法(K-B)，测定菌株对指定抗菌药物的敏感性，按CLSI 2008年版判断药敏试验结果。,G-菌3326株64.1,G+菌1788株34.4,其他细菌77株1.5,儿科患者医院感染部位构成（%）,周秀红, 张灵恩. 儿科医院感染现状和预防对策. 临床儿科杂志, 2003,21(8):47
11、3-475,2002年1月至2003年3月儿科病房发生医院感染的1019例患儿进行回顾性分析，调查其致病菌及药敏情况，并进行统计。,中华儿科杂志编辑委员会、中华医学会儿科学分会（呼吸学组、急救学组、免疫学组）. 儿童医院获得性肺炎管理方案（2010版）. 中华儿科杂志, 2011,49(2):106-115,肺炎链球菌,铜绿假单胞菌,儿童HAP/VAP常见病原菌,流感嗜血杆菌,甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）,耐甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MRSA）,不动杆菌属（鲍氏不动杆菌为主）,早期,晚期,卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）重症监护室来源主要致病菌,1.陈宏斌,et a
12、l.卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)2009年度报告: ICU来源细菌耐药监测.中国临床药理学杂志.2011;27(7):483-489.2.张丽,et al. 2010年度卫生部全国细菌耐药监测网报告ICU来源细菌耐药性监测.中华医院感染学杂志.2012;22(2):34-38.3.朱任媛,et al.卫生部全国细菌耐药监测网2011年ICU来源细菌耐药监测.中国临床药理学杂志.2012;28(12):905-909.,14岁以下患儿细菌感染鲍氏不动杆菌近年耐药情况（Mahnarin数据）,儿童HAP/VAP常见病原菌耐药情况,耐药率（%）,1.李湘燕,et al. Mohnar
13、in20062007年度报告:14岁以下人群细菌耐药监测.中国抗生素杂志.2008;33(10):579-585.2.杨青,et al.Mohnarin2010年度报告:014岁儿童细菌耐药监测.中华医院感染学杂志.2012;22(3):495-502.3.杨青,et al. Mohnarin2011年度报告:014岁儿童细菌耐药监测.中国临床药理学杂志.2012;22(24):5488-5492.,14岁以下患儿细菌感染铜绿假单胞菌近年耐药情况（Mahnarin数据）,耐药率（%）,1.李湘燕,et al. Mohnarin20062007年度报告:14岁以下人群细菌耐药监测.中国抗生素杂志
14、.2008;33(10):579-585.2.杨青,et al.Mohnarin2010年度报告:014岁儿童细菌耐药监测.中华医院感染学杂志.2012;22(3):495-502.3.杨青,et al. Mohnarin2011年度报告:014岁儿童细菌耐药监测.中国临床药理学杂志.2012;22(24):5488-5492.,超广谱-内酰胺酶ESBLs大多通过质粒介导，携带ESBL基因的质粒可在细菌菌株间转移和传递2ESBLs有广泛的水解底物谱，不但可对-内酰胺类耐药，有的还可对氨基糖苷类、磺胺类、四环素、氯霉素和喹诺酮类耐药2,杨亚静, 夏万敏, 樊映红, 等. Mohnarin 200
15、8年度报告：0-14岁儿童细菌耐药监测. 中国抗生素杂志, 2010,35(7):529-535张剑, 杜英姿, 王能一, 等. ESBLs的研究进展. 医学检验与临床, 2008,19(2):80-82,收集2008年1月至2008年12月中90家医院上报0-14岁患儿的临床分离菌株共5191株，按CLSI推荐的常规鉴定和纸片扩散法(K-B)，测定菌株对指定抗菌药物的敏感性，按CLSI 2008年版判断药敏试验结果，了解我国14岁以下患儿细菌感染病原菌构成以及耐药情况。,寻找病原涂片培养PCR,细菌：抗菌药物非细菌：病毒-抗病毒药物 非典型感染,到埃博拉病毒感染的思考,SARSH1N1EMR
16、S,病毒感染：严重威胁儿童与人类健康,2005成功救治两例人禽流感患儿，获得湖南省科技进步二等奖,2009年获得湖南省科技进步三等奖,2008年出版国内第一本专著：手足口病防治指南,流感感冒：受凉流感：群体重感：并发症ABCHN禽流感,儿童是流感的高发人群以及重症病例的高危人群中华医学会呼吸学组制定的专家共识（2015年版）,流感病毒病原学属正黏病毒科为有包膜病毒分为甲、乙、丙三型可造成不同程度的危害其中H5N1死亡率大于60%1，H7N9和H3N2的致死率大于20%2,32,1卫生部，流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）2 高占成，人感染禽流感防治手册M,是一种属于正粘病毒科的 RNA
17、病毒目前已知的3种流感病毒类型分别为：甲型、乙型和丙型,病毒感染上呼吸道 导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落，造成粘膜充血、水肿和分泌物增加，从而产生鼻塞、流涕、咽喉疼痛、干咳及上呼吸道感染症状病毒感染下呼吸道 引起毛细支气管炎和间质性肺炎病毒及代谢物入血液 造成病毒血症，引起全身症状病毒诱导炎症因子表达 造成全身炎症反应，出现高热、头痛、肌肉 痛等症状,34,35,流感对儿童的影响,36,一般表现为轻型流感多突然起病流感样症状：发热，体温可达39-40，畏寒，多伴流涕，鼻塞，咳嗽，咽痛，头痛，肌痛等少部分出现腹泻和呕吐等消化道症状婴幼儿流感的症状往往不典型,临床表现,重症患儿病情发展迅速，体温经
18、常持续39以上多在5-7d出现肺炎，呼吸困难，伴顽固性低氧血症可快速进展为ARDS、脓毒症、感染性休克、心力衰竭、心脏停搏、肾衰竭，甚至MODS首要死亡原因是呼吸系统并发症合并细菌感染增加流感死亡率。常见细菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌,38,血常规检查,抗原检测,核酸检测,病毒分离,血清学诊断,血常规：白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数及比率增高C-反应蛋白(CRP)可正常或轻度增高重症中性比例增高，实际为淋巴细胞减少，越明显往往病情越严重特点：仅能作为早期辅助判定，混合细菌感染时容易误判合并细菌感染时，白细胞和中性粒细胞总数增多,实验室检查,其他并发症,中枢神经损害,肾脏
19、损害,肌肉损害,肝脏功能损害,39,甲型H1N1流感重症病例中，约有2/3的重症病例出现肺炎，可双肺同时受累，且多为间质浸润及大叶实变同时存在。其中约有29%的患儿存在细菌混合感染,流感患儿出现心肌酶升高的比例占62%，且以天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、CK、乳酸脱氢酶(LDH)升高为主，部分患儿可有CK-MB的升高,流感可合并肝脏损害，多表现为转氨酶异常，继发性硬化性胆管炎是比较少见的并发症,肌炎和横纹肌溶解症是季节性流感的并发症,肾脏并发症不多见，重症病例可出现肌酐水平增高，甚至溶血尿毒综合征、急性肾衰竭等,重症病例可出现神经系统受累，表现为脑炎、脑膜炎、感染后脑病、Reye综合征、急性
20、脊髓炎等,流感病毒感染后可引起免疫系统紊乱，尤以CD4比例下降明显，还可能出现低钾血症等电解质紊乱,心肌炎与心肌损害,肺炎,并发症,40,中度或重度流感样患儿中，三分之一会出现 严重并发症 40%发生严重并发症儿童在发病前没有任何 潜在疾病,2014年发表在美国儿科杂志的一项研究显示2：,1 Jan C Wilschut,et al.Rapid reference to influenza(中文版)M.Elsevier.2006:79-83. 2 Pediatrics 2014 Aug. 4 doi:10.1542/peds.2014-0505,41,“在发病48h内尽早开始抗流感病毒药物治疗
21、， 合理使用对症治疗药物， 避免盲目或不恰当使用抗生素”,早,降低死亡率，降低并发症的发生率，缩短病程，减轻流感病情严重程度，降低患儿住院率，减轻经济负担，节约医疗资源,治疗原则,42,抗流感病毒药物,神经氨酸酶抑制剂,M2离子通道阻滞剂,口服奥司他韦：颗粒剂和胶囊剂FDA批准用于1岁以上儿童治疗和预防，年龄14天患儿仅用于治疗吸入扎那米韦：7岁儿童治疗，5岁预防帕拉米韦氯化钠注射液用于成人或重症病例,金刚烷胺、金刚乙胺不建议单独用于甲型流感的预防和治疗,推荐使用：（1）凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危因素的患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，都应当在
22、发病48h内给予治疗。（2）实验室确认或高度怀疑流感的住院患儿，不论基础病、流感免疫状态，如果发病48h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。考虑使用：（1）临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病48h病情无改善和48h后标本检测阳性的流感门诊患儿；（2）临床高度怀疑或实验室确认流感、没有并发症危险因素、发病48h就诊，但希望缩短病程并进而减低可能出现并发症的危险性，或者与流感高危患者有密切接触史的门诊患儿，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续48h的患儿也可以从抗病毒治疗中获益。,43,重症病例的治疗,治疗原则：积极治疗原发病，防治并发症，并进行有效的器官功能支持,1.呼
23、吸支持氧疗，无创通气或机械通气,2.循环支持重视早期液体复苏应用血管活性药物及正性肌力药物,3.肾脏支持合并急性肾衰竭的ARDS患者可采用持续的血液滤过或间断血液透析治疗,4.其他支持治疗重视营养支持，纠正内环境紊乱；出现其他脏器功能损害时，给予相应的支持治疗,5.糖皮质激素治疗目前尚无循证医学依据，谨慎、小剂量使用药物：甲泼尼龙1-2mg/（Kgd）或氢化可的松5-10mg /（Kgd）静脉滴注,重症病例的治疗,发热:婴儿预测严重侵袭性细菌感染在发热无感染灶的儿童中，结合C反应蛋白、降钙素原和尿液试纸检查结果评分被证实可作为一个预测严重细菌感染（SBIs）的准确工具在小于3月龄发热但无感染灶
24、评估分数预测SBI的有效性，尤其是侵袭性细菌感染（IBIs）西班牙和意大利7个儿科多中心、回顾性研究,Diagnostic Performance of the Lab-score in Predicting Severe and Invasive Bacterial Infections in Well-appearing Young Febrile Infants Bressan S, et al. Pediatr Infect Dis J. 2012 Dec; 31(12):1239-1244,三、感染严重程度,评分方法 4分为PCT2ng/mL或CRP100mg/L 2分为PCT0.5
25、ng/mL或CRP40mg/L 1分为尿常规阳性（白细胞酯酶阳性或亚硝酸阳性）以评分3分作为鉴别分数，SBI的患病率为23%，敏感度和特异度分别86%和83%评分较其他单独指标PCT、CRP和WBC的意义均大,脓毒性休克休克是细胞摄取氧不足导致循环衰竭出现的临床表现是重症监护室中一种常见的疾病，ICU大约1/3患者都会发生休克休克的诊断基于临床表现、血流动力学变化和生化检查结果,一项超过1600例休克患者随机接受多巴胺或去甲肾上腺素治疗的试验分析62发生感染性休克16发生心源性休克16发生低血容量性休克4为其他类型的分布性休克,休克三个进程,第一，最易受影响的组织出现灌注不足的三个临床表现：皮
26、肤（湿冷、血管收缩、发绀），肾脏（尿量0.5 mLkg-1h-1），神经系统（意识改变、迟钝、定向力障碍、意识混乱）第二，普遍表现为全身血压降低，收缩压90 mmHg或平均动脉压70mmHg，伴窦性心动过速第三，发生败血症，是细胞氧代谢异常的表现。急性循环衰竭时血乳酸水平1.5 mmol/L（正常1 mmol/L）,病生四机制,休克由四个潜在的、不一定独立存在的病理生理学机制联合作用导致低血容量：细胞内液或细胞外液丢失心源性因素：如急性心肌梗死、终末期心肌病、严重心脏瓣膜疾病、心肌炎或心律失常梗阻：如肺栓塞、心包填塞或张力性气胸血管扩张：如炎症介质释放、严重过敏反应或脓毒症。导致全身血管阻力降
27、低和氧摄取不足，血液再分布致外周血管容量降低,治疗三步骤,通气（保证氧供）补液（液体复苏）泵注（管理血管活性药物）,液体复苏试验四要素,选择补液种类：晶体液是首选，价格便宜，患者耐受性好。低蛋白血症者使用白蛋白进行治疗合理明确补液速度：一般控制在2030min输完明确实验目标：主要目的是增加全身动脉血压，同时减慢心率和增加尿量界定复苏实验安全性：急性肺水肿是输液最严重的并发症，中心静脉压过高通常被认为补液过多,血容量补足的依据：1.组织灌注良好，神志清楚，口唇红润，肢端温暖，紫绀消失2.收缩压90mmHg，脉压30mmHg3.脉率100次/min4.尿量30ml/h5.血红蛋白回降，血液浓缩现
28、象消失,注意：严重感染一旦确定组织灌注不足即应开始复苏高水平血压（MAP=80-85mmHg）并没有改善感染性休克患者预后容量复苏治疗目标血压仅需维持微循环有效灌注即可,纠正酸中毒作用：增强心肌收缩力，改善微循环纠酸同时必须改善微循环灌注，否则代谢产物不能被运走，无法改善酸中毒灌注不足诱导乳酸血症pH7.15时，反对用碳酸氢钠改善血流动力学或减少血管升压药使用,升压药物去甲肾是首选升压药。对心率和心输出量却改变不大多巴胺诱发心律失常，增加心源性休克患者28天死亡率，不再建议用于休克。也不具有肾脏保护作用，故不推荐小剂量保护肾脏肾上腺素作为二线治疗药物，可引发心律失常和内脏血流减少，增加血液乳酸
29、水平，改变细胞代谢,四、重症儿童抗生素治疗,脓毒症和感染性休克相关研究显示，优化抗生素给药方案可以改善患者的临床预后早期并合理地予以抗生素治疗可降低危重患者死亡率目前尚缺乏给药具体剂量对临床预后影响的有关数据,抗生素药品说明书指导患者最佳给药剂量，基于非危重症患者的临床试验，并不包括危重症患者有效给药剂量的相关信息，或并不十分准确危重症患者体内存在极大的药动学改变，即使为ICU患者制订的普通给药指南，也不能很好解决这一棘手问题,解决方案：危重病人个体化给药,治疗感染最理想情况就是尽可能获得药动学/药效学目标值与抗生素发挥最大活性之间的相关性两条途径调整标准给药方案：改变给药策略（实施每日给药一
30、次或延长给药时间）；或在治疗药物监测指导下调整给药剂量；或者两条途径同时进行,经验性抗菌治疗的整体思维,抗菌药物,致病菌,清除致病菌,组织浓度PK/PD耐受性,机体防御功能,患 者,李端主编.药理学(第五版).北京：人民卫生出版社.,The Lancet：降钙素原或可成为抗菌药物停药指征,2016年3月，荷兰阿姆斯特丹自由大学的de Jong 博士在 The Lancet 发表降钙素原（PCT）指导停药研究（Stop Antibioticson Procalcitonin guidance Study，SAPS）旨在评估PCT在减少抗菌药物使用时间上的有效性和安全性The Lancet 发表了评论，认为成果可写入指南并应用于临床,SAPS 试验是目前最大的PCT指导研究共招募了 1546 个疑似或确诊的重症患者，分别来自 3 个大学医学中心和 12 个荷兰教学医院PCT指导组（761 位患者）定为降钙素原较峰值减少 80% 及以上或降至 0.5 g/L 及以下时则停止使用抗菌药对照组（785 位患者）则是基于常规治疗方案,SAPS 试验对未来治疗具有重要影响首先，研究证实了之前治疗重症患者措施的正确性，减少长程抗感染治疗其次，扩大了研究范围，从呼吸道感染扩展到更广泛的一般疑似感染的重症患者第三，PCT指导组较常规治疗组病死率有所下降,谢谢,
