1、血 浆 脂 蛋 白及 其 代 谢 紊 乱,于嘉屏,脂蛋白,胆固醇 游离胆固醇 胆固醇酯 脂 质 磷 脂 卵磷脂 溶血卵磷脂 脑磷脂 神经磷脂 甘油酯 甘油三酯 甘油二酯 甘油一酯 脂肪酸 各种脂肪酸 载脂蛋白 A、A-、A-、B-100、 B-48、 Lp(a)、C-、C-、C-、D、 E、 E-、E-、E-,血脂组成,第一节 血浆脂蛋白,一、血浆脂蛋白的分类Sf:Svedberg漂浮率表示上浮情况血浆脂蛋白在密度为1.063的NaCl溶液中，26下，每秒每达因克离心力的力场下，每上浮10-13cm即为1Sf单位，即1Sf10-13 cm/s/dyn/g,另：IDL中密度脂蛋白：VLDL的代谢
2、物，密度1.0061.019HDL： HDL2(1.0631.125) HDL3(1.1251.210),二、脂蛋白结构与组成,三脂酰甘油及胆固醇酯为内核，载脂蛋白、磷脂及胆固醇则以单分子层与内核相连系，覆盖于脂蛋白表面。例：LDL结构：分子量300万，球状，直径22nm，其内核由1500个胆固醇酯分子构成，表面覆盖有磷脂（800个分子）、胆固醇（500个分子）及1分子apo B100。,蛋白质 胆固醇 甘油三酯 磷脂 (%) 游离(%) 酯化(%) (%) (%) 乳糜微粒(CM) 1-2 1-3 2-4 80-95 3-6 VLDL(pre-） 6-10 4-816-22 45-65 15
3、-20 LDL（） 18-22 6-845-50 4-8 18-24 HDL（） 45-55 3-515-20 2-7 26-32,脂蛋白的化学组成,脂蛋白的功能,CM： 运输外源性的甘油三酯至全身各 组织VLDL：运输内源性的甘油三酯LDL： 运输肝脏中的胆固醇酯至周围组 织，动脉内膜下积累HDL： 将周围组织的胆固醇运输至肝脏， 形成胆汁酸以便清除,脂蛋白(a)：由TG、PL、CHOL、CE，apoB100，apo(a)组成。动脉粥样硬化的独立危险因子,载脂蛋白的功能,输送和结合脂溶性化合物 调节脂蛋白代谢 修饰并影响有关酶 对组织受体的识别 作为脂蛋白结构的主干,第二节 载脂蛋白Apol
4、ipoprotein，apo,一、apo组成与结构特点及生理功用,已发现20余种，主要有apo A、A、A、B100、B48、C、C、C、D、E载脂蛋白的缺乏或异常是导致血脂异常及动脉粥样硬化的重要原因,异构体：某一氨基酸取代化学修饰： (1)糖基化：apoC Ser74羟基可与1或2分子唾液酸结合形成apoC1或 apoC2 (2)脂酰化：apoA的软脂酰化 (3)磷酸化：apoB48-Ser羟基可与磷酸结合 (4)酶解：apoC在血浆中可被蛋白酶从其N端切去六肽生成apoC 1/2。,(一)载脂蛋白A,apoA主要存在于HDL中，占其蛋白质总量的6070，在CM中亦有少量1. apoA 的
5、结构243aa，28kD，富含Thr,Met，N-Asp，C-Gln，不含Cys,Ile55%-螺旋结构，与磷脂结合后增至70大量双性-螺旋结构：6个由22aa构成的重复序列通过Pro串联而成。疏水面与亲水面。是结合转运基础；参与对LCAT的激活,2.apoA的功能 (1)维系HDL结构，结合及转运脂质 (2)激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶LCAT (3)作为HDL受体的配体，参与识别 (4)是胆固醇的接受体 (5)apoA 变异由肝和小肠合成，半寿期45天,(二)载脂蛋白A,apoA主要存在于HDL中，占其蛋白质总量的20，在CM中亦有少量（4.2%）1. apoA 的结构77aa二个亚基-S-
6、S-，17.4kD，不含Arg,His,Trp及糖分子，N-吡咯烷酮羧酸，C-Glu35%-螺旋，13-片层，52无规则，双性螺旋结构，可与磷脂结合。可-S-S-与apoE结合形成二聚体，46kD。失去与受体结合功能,2.ApoA的功能 (1)激活肝脂酶 (2)抑制LCAT活性 (3)参与HDL对HDL受体的识别由肝和小肠合成，半寿期4.4天,(三)载脂蛋白A,1. apoA的结构376aa，酸性糖蛋白，46kD，甘露糖1.88%，半乳糖1.55%，N乙酰葡萄糖胺1.55%，唾液酸1.1%，分布于密度较大的HDL中成串22aa重复，双性螺旋,2.apoA的功能 (1)激活LACT (2)参与胆
7、固醇逆向转运 (3)apoA可与靶细胞膜受体结合 (4)辅助激活LPL由肝和小肠合成，半寿期10小时,(四)载脂蛋白B,LDL重要组成蛋白质，也存在于CM及VLDL，LDL中95apoB1001.apoB的结构糖蛋白，半乳糖、甘露糖、氨基葡萄糖及唾液酸10apoB100由肝脏合成，550kD，4536aaapoB48由小肠合成，550kD48,apoB100含40-螺旋，25-片层，35不规则具有多个疏水结构域，9个由22个aa组成的重复序列，双性-螺旋N端1000aa外，含多个富含Pro序列，与-片层及-转角有关与脂质结合牢固，不易分开，难以交换,apoB100共含25Cys，4对-S-S-
8、，16个N-糖苷键与LDL受体结合区域位于羧基末端C端结构域含三个肝素结合区，成簇的正电荷aa，如化学修饰，可阻断与受体结合。3500位aa突变ArgGln，则不结合,2.apoB的基因结构及染色体定位2p23ter，43kb，含29个外显子及28个内含子。-128到-86bp之间含调控基因B48,250kD，相当于B100N端12152aa序列。羧基末端含双性-螺旋及疏水的-片层缺乏与LDL受体结合的结构域血浆含量低，B100的0.1%,3.apoB100及apoB48的生物合成成人B100肝脏，B48小肠胚胎早期，小肠亦能合成B100mRNA6666位核苷酸CU，2153Gln 终止密码U
9、AA,apoB100mRNA14121nt，由5128nt及3301nt非翻译区，13689b的编码区及UAA前体27aa疏水信号肽组装前切除apoB100mRNA在核糖体上，10min完成翻译，附着在内质网膜内侧面，磷脂、甘油三酯由膜外侧加入形成脂蛋白颗粒即游离于内质网腔(30min)，转运至高尔基体（40min),胆固醇加入及糖链组装，1/31/2组装VLDL，其余降解油酸增加34倍，胰岛素减少5070,4.apoB基因变异(1)无-脂蛋白血症：常染色体隐性遗传，少见。脂肪吸收障碍，神经性运动失调，视网膜炎性色素沉着及棘红细胞增多。血浆CHOL及TG降低，无apoB,VLDL,LDL,CM
10、,apoC1。apoB基因突变,(2)低-脂蛋白血症：apoB,VLDL,LDL,CM显著降低，apoB37。已发现10多种基因变异、缺失或蛋白截短(3)家族性apoB100缺陷引起的高胆固醇血症：LDL异常导致受体结合下降，引起LDL代谢障碍，血浆LDL及CHOL升高，频率1/500。3500位密码子CGCCAG，导致ArgGln,5.apoB的生理功能(1)维系VLDL、LDL及CM的结构，结合及转运脂质(2)可与肝素及特异蛋白聚糖结合：7个结构域，富含碱性aa，可协助富含TG的CM及VLDL与毛细血管内皮细胞结合，脂蛋白脂酶作用。可与动脉壁的蛋白聚糖及糖胺多糖结合，沉积，动脉粥样硬化(3
11、)与LDL受体结合：VLDL覆盖,(五)载脂蛋白C,一组水溶性低分子量，C、C、C结构不同，功能各异主要分布在血浆HDL、VLDL及CM中，在CM及VLDL的分解代谢中发挥重要作用,1.apoC57aa，6625D，pI6.5，580nt及560nt，5非翻译区63及40b，3非翻译区111b，19q13.2约占VLDL10%,HDL2%肝脏及小肠粘膜上皮细胞合成。先合成含26aa信号肽的前肽(83aa)，在胞浆被切除，在高尔基体被组装成VLDL或HDL，分泌入血。不含Cys、His、Tyr，55螺旋，极易与磷脂结合，是LCAT的激活剂CM及VLDL在LPL作用下，其内核TG逐步水解，C、C、
12、C、A转移至HDL，被肝脏降解。,功能：激活LCAT,参与胆固醇的酯化，促进HDL的成熟,2.apoCCM14%,VLDL710%,HDL13%79aa，9110D，含较多极性aa，不含Cys、His二个功能结构域：C端5679aa，激活LPL所必需；4455aa，具有结合磷脂的功能19q13.2,apoC具有激活LPL作用，5578aa必需，C端3aa不可缺少。62Tyr用Phe取代活性减少60。推测是LPL的变构修饰剂，使LPL的催化部位与TG结合，促进脂解还可抑制肝脂酶，肝脂酶催化经LPL作用后CM及VLDL残余颗粒中TG的水解，apoC 亦可能参与CM、VLDL残余颗粒的清除。,apo
13、C的基因变异(1) apoC缺乏：LPL不能激活，导致严重高TG血症，伴肝脾大、急性腹痛、皮疹样黄色瘤。常染色体隐性遗传(2) apoC含量正常，但缺乏激活LPL功能：C端缺5aa，严重高TG血症(3)不影响功能的突变Lys55Glu55,黑人12,3.apoC占VLDL50，HDL279aa，8764D，糖蛋白，Thr74-O-糖苷键与寡糖侧链相连。1半乳糖，1氨基半乳糖， 0/1/2唾液酸（ apoC0、 apoC1、 apoC2），14、27、59。3133bp，4外显子，3内含子11q23,生理功能抑制LPL活性：被吸附于底物的表面，阻碍与酶的结合抑制肝apoE受体功能：竞争性抑制ap
14、oE与其受体的结合，阻碍肝脏对CM残骸及-VLDL的摄取抑制肝脏HDL受体功能：抑制肝脏对HDL的摄取,(六)载脂蛋白D,主要分布于HDL，5169aa，33kD，10:012:06:014:018:0LPL对不饱和脂酸所构成的TG水解活性依次为18:118:318:214:016:018:0,apoC对LPL的激活LPL:apoC1:1时，TG水解速度达到最大。二者结合增加LPL对TG及磷脂的亲和力高浓度NaCl(1mol/L)能抑制LPL的活性，产物FFA也可抑制，鱼精蛋白抑制apoC N端150位aa系与脂蛋白中脂质的结合部位，4350aa可与磷脂酰胆碱结合，5379aa为活化LPL所必
15、需，除去C端Gly-Glu-Glu,激活能力减少95，5557aa可与LPL结合，改变LPL空间结构，增加活性apoC抑制LPL活性，是apoC 的非竞争性抑制剂，,Ca2+及凝血酶对LPL的影响Ca2+参与LPL的激活凝血酶可能是LPL的生理激活剂,3.LPL的基因变异(1)LPL缺乏症血浆CM及VLDL分解代谢障碍，清除延缓，乳糜状，TG高，腹痛，常伴急性胰腺炎，常染色体隐形遗传，1/1000 000(2)LPL的基因变异,脂蛋白脂酶的重要特性,二、肝脂酶,Hepatic lipase(HL)HL是由肝实质细胞合成，转运到肝窦状隙内皮细胞表面而发挥作用。一般血浆不含HL，肝素可使HL释放入
16、血476aa，51kD，与LPL、胰脂酶有高度同源性，15号染色体HL同时具有TG脂酶、甘油一酯脂酶和磷酸酶的活性，最适pH9.29.6，1mol/L NaCl有激活作用，不需apoC激活，不同免疫原性，Ca2+增加活性，氯丙嗪抑制Ca2+作用，鱼精蛋白不抑制,体外：HL可水解各种脂蛋白（CM、VLDL、LDL、HDL）的TG，释出FFA体内：主要作用于HDL及IDLHL选择性作用于HDL2，磷脂水解HL还可作用于IDL，生成不含TG的LDL雌激素抑制HL，使血浆HDL2升高，雄激素刺激HL活性，使HDL2降低，,三、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶,Lecithin:cholestreol acylt
17、ransferase，LCAT)催化胆固醇酯化，催化卵磷脂分子中Sn-2位不饱和脂酸转移至脂蛋白分子表面的游离胆固醇生成胆固醇酯（CE)及溶血卵磷脂,1.LCAT的来源及分布主要肝实质细胞合成，分泌入血浆，小肠少量50存在于HDL，35VHDL，1LDL半寿期4.6天纯化的LCAT极不稳定6566kD，含糖24，5种异构体,2.LCAT的结构6个外显子，5个内含子，16q221550b，416aa21-螺旋，24-片层，55不规则，Glu154Lys173双性-螺旋活性中心：Ser181-OH,Cys31-SH,Cys184-SH及His,-SH重要,3.影响LCAT催化反应的因素(1)底物特
18、异性卵磷脂唯一供体，对卵磷脂Sn-1及Sn-2位脂酸有选择性，二位均为亚油酸(18:2)的卵磷脂为最适底物。18:220:414:018:110:0 12:08:016:018:318:0,(2)apoAI是LCAT的激活剂激活特异性不高，与双性-螺旋有关apoA可竞争性抑制apoAI与卵磷脂的结合，因而可抑制LCAT的活性apoCI、apoA、apoD和apoE也能激活血浆中LCAT大多与仅含apoAI而不含apoA的HDL颗粒结合在一起，HDL3LCAT作于含apoAIHDL分子表面的卵磷脂，使其Sn-2脂酰基转移至胆固醇生成胆固醇酯，后者通过CETP的作用，转移到VLDL及LDL，最后为
19、肝脏受体摄取而代谢,载脂蛋白对LCAT的激活- Apo LCAT活性(%)-A 100A 1.5A 2538C 4578C 3.0C 5.4D 1548E 1540 -,(3)LCAT的抑制剂巯基酶，受DTNB，对羟汞苯甲酸，对氯汞苯磺酸的抑制，可被巯基乙醇恢复。能封闭活性中心Ser羟基的化合物如二异丙基氟磷酸、二乙基硝基苯磷酸、苯磺酰氯等亦能抑制重金属离子Ag+、Cd2+、Zn2+也能抑制反应产物CE及溶血卵磷脂能抑制,LCAT催化机制,4.LCAT的作用新生的HDL呈双脂层圆盘状，含磷脂及游离胆固醇，不含CE，在LCAT的作用下，形成疏水性较强的CE，而进入HDL内核，逐渐转变为单脂层的球
20、状，新生HDL即转变为成熟的HDL3及HDL2,卵磷脂主要由VLDL及CM在LPL作用下脂解后释出，游离胆固醇则由肝外组织细胞膜及LDL提供,5.LCAT缺陷家族性LCAT缺乏症、鱼眼病,四、血浆脂质转运蛋白,Lipid transfer protein，LTPCholesterol ester transfer protein，CETPLTP是血浆中一类特殊蛋白质，促进PL、CE及TG在脂蛋白之间相互转运及交换1.LTP的性质及结构将人血浆保温，引起TG由VLDL向LDL及HDL转移，而CE则由HDL及LDL向VLDL转移64kD,25kb,16个外显子，16q12-21,493aa,疏水性
21、糖蛋白，疏水aa44,2.作用机制及抑制剂CETP可能作为脂质的载体，在脂质供给体及接受体脂蛋白之间交换apoAI、apoE及去脂酸的Alb能抑制CETP活性，可与CETP竞争与脂蛋白表面位点的结合，或修饰CETP的结合位点。3.与脂蛋白的结合及在血浆中的分布与卵磷脂的磷酸胆碱及脂酸带负电荷组分结合,4.LTP在脂蛋白代谢中的作用当CM及VLDL脂解时，PL从CM及VLDL转移至HDL，PTP介导。在PL转移至HDL后，游离胆固醇再从CM及VLDL表面转移至HDL表面，这就为LCAT提供了所需的两种底物。CETP是将LCAT催化胆固醇酯化生成的CE从HDL转移至VLDL或IDL中CETP是使L
22、DL及HDL转变为小颗粒LDL及HDL的重要因素,5.CETP与高脂血症CETP可参与胆固醇逆向转运。体外实验：CE在LCAT底物HDL中的聚集及增加，可抑制LCAT活性。此时，加入CETP可使LCAT重新活化，可见，CETP可调节LCAT的活性并促使胆固醇从组织逆向转运。家族性高胆固醇血症、伴动脉硬化的高甘油三酯血症及型糖尿病人其CETP活性缺乏或显著降低。CETP引起HDL合成的CE向LDL转移，亦可能使动脉壁CE增加，并导致动脉粥样硬化。反之，在高HDL-C个体中，可能CE由HDL转移至VLDL及LDL的活性降低。,第五节 血浆脂蛋白代谢,一、CM运输外源性TG。脂肪消化吸收再合成TG，
23、连同PL、Ch，加上apoB48、AI、A、A新生CM淋巴管血液从HDL获apoC及E，并将部分AI、A、A转给HDL 成熟CMapoC激活LPLTG及PL水解同时apoAI、A、A、C及PL、Ch离开CM形成新生HDL CM变小转变为富含CE，apoB48及apoE的CM残骸apoE受体结合并被肝细胞摄取利用,二、VLDL主要运输肝脏合成的TG至肝外组织肝细胞以Glu、FA合成TG加上apoB100、E及PL、Ch形成VLDL,分泌入血从HDL获apoCapoC激活LPLTG水解同时apoCs、PL、Ch向HDL转移，而HDL的CE又转移到VLDL颗粒缩小，密度增加，apoB100及E含量相
24、对逐渐增加转为IDL,IDL的Ch及TG含量大致相等，主要含apoB100及E部分IDL为肝细胞E受体摄取代谢，剩余IDL的TG进一步水解，最后只剩下CE，同时其表面的apoE转移至HDL仅剩下apoB100IDL即转变为LDL,三、LDL是VLDL在血浆中转变而来，转运肝脏合成的内源性胆固醇当血浆中的LDL与其受体结合后，受体聚集成簇，内吞入细胞与溶酶体融合。在蛋白水解酶作用下，LDL的apoB100水解为aa，CE被胆固醇酯酶水解为游离胆固醇及脂酸,四、HDL含蛋白质5060，apoAI6070，apoA1020，少量apoA、C、C、C、D、E及J；含脂质4550，磷脂2030，胆固醇及
25、酯1820，TG310不均一。正常人血浆HDL2与HDL3摄取高胆固醇时，出现HDL1,富含apoE及胆固醇，又称HDLc,主要由肝合成，小肠少量，CM及VLDL脂解时产生少量刚从肝脏或小肠分泌出来的HDL呈脂双层圆盘状，几乎不含胆固醇，是外周细胞游离胆固醇的最好接受体。参与胆固醇的逆向转运，即将肝外组织细胞的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为胆汁酸后排出体外。,(1)胆固醇自肝外细胞包括动脉壁细胞如平滑肌细胞及巨噬细胞移出，前-HDL是接受体(2)HDL所运载的胆固醇的酯化和CE的转运:LCAT催化产生CE(3)HDL将肝外细胞胆固醇输入肝细胞：LDL-CE的清除：LDL受体；HDL-C
26、E的清除：HDL受体；由apoE介导的清除途径,第六节 异常脂蛋白血症,高脂血症：高Chol血症，高TG血症，高Chol合并高TG血症高脂蛋白血症：根据Chol及TG水平与电泳，WHO认同5型6类：、a、b、缺点：不反映病因；低脂蛋白血症无法纳入趋势：依病因分类,一、WHO高脂蛋白血症分型,TC、TG、脂蛋白电泳血清冰箱试验: 清彻透明：正常血清、a型 “奶油盖”且下层清亮：型 “奶油盖”且下层混浊：型 无“奶油盖”但血样混浊：b、型,1.型高脂蛋白血症1/10000TC多正常，TG极度升高，外观极度混浊，上层奶油盖，下层清亮，CM升高，LDLc和HDLc均降低临床症状：大多青少年时发病；腹痛
27、；肝脾肿大；皮肤疹状黄色瘤； 脂血症视网膜,原发性型高脂蛋白血症主要见于LPL缺陷，继发性该病可见于胰岛素依赖性糖尿病，胰腺炎，系统性红斑狼疮。LPL活性测定以资鉴别,2.型高脂蛋白血症又称高脂蛋白血症，最常见脂蛋白升高，TC升高，TG正常为a型，TG升高为b型无奶油盖，a型血浆清亮，b型不同程度混浊，LDLc升高临床特点：黄色瘤；脂性角膜环；早发的动脉粥样硬化,原发性主要见于LDL受体缺陷所致的家族性高Chol血症继发性可见于：甲状腺功能低下，阻塞性肝病，肾病综合征，糖尿病，肾上腺皮质功能亢进，骨髓瘤等,3.型高脂蛋白血症VLDL具有而非前迁移率：-VLDL。宽病。1/5000极易患动脉粥样
28、硬化，一半合并冠心病、外周及脑血管疾病；治疗效果满意；寄予希望探明机制TC、TG均明显升高，外观混浊，模糊奶油盖，宽带，Chol主要是以VLDL而不是LDL转运,临床特征：特有扁平状掌部扁平黄色瘤；间歇性跛行；冠心病。常伴有痛风、糖尿病及甲状腺功能低下发病机理：apoE受体配体的功能缺陷apoE表型测定,4.型高脂蛋白血症又称高TG血症，高前脂蛋白血症TC正常，TG升高，外观不同程度混浊，无奶油盖，前脂蛋白带增宽，HDLc降低病因复杂，由于VLDL生成过多或降解受阻主要诊断标准：单纯的高TG血症；家族其他成员也有；成员不显示有其他类型的高脂蛋白血症。0.2%0.3%，占60岁前AMI 5,5.
29、型高脂蛋白血症又称高CM高脂蛋白血症，1/5000TG明显升高，TC多升高，LDLc多正常，外观浑浊，奶油盖，下层浑浊，电泳有CM，前脂蛋白带增宽，HDLc降低临床表现：腹痛（4870），胰腺炎（3850），皮疹性黄色瘤（3741），肝脾肿大（2457），葡萄糖耐量异常（2870），高尿酸血症（4050）和缺血性心脏病（1524）等,病因复杂，可继发于急性代谢紊乱，如糖尿病酸中毒，胰腺炎和肾病综合征，也可为遗传。型高脂蛋白血症患者可占确诊冠心病人的大约12,6.高HDL血症超过1g/L.CETP缺陷：HDL上的CE蓄积，使HDL增多；HL活性降低：HDL被肝细胞摄取减少并使HDL2HDL3减慢
30、，浓度增加原发性：CETP缺损；HL活性降低继发性：运动失调；饮酒过量；原发性胆汁性肝硬化；药物,二、原发性异常脂蛋白血症,原发性异常脂蛋白血症指多有遗传基因缺乏或缺陷所形成的继发性主要指由于其他疾病在病理改变过程中所形成的,1.家族性脂蛋白脂肪酶缺乏病LPL对于CM和VLDL的代谢具有关键作用。较罕见常染色体隐性遗传病，儿童期发病，空腹血明显CM，TG极度升高，表现为型临床特点为经常的腹痛和反复的胰腺炎发作，皮疹性黄色瘤及肝脾肿大等，血LPL活性极度降低，而apoC正常血清外观极度浑浊，CM存在，奶油盖，下层透明，VLDL正常或稍高，LDLc和HDLc均明显降低。载脂蛋白以apoC 代偿性增
31、高为显著特点，这是与apoC 缺乏所致LPL活性降低的重要鉴别诊断,诊断有赖于实验室：LPL活性和apoC缺乏的排除LPL活性测定：肝素后静脉血，混有肝脂酶。硫酸鱼精蛋白或1.0mol/L NaCl抑制LPL，计算差值；抗人肝脂酶抗体灭活肝脂酶apoC ：ELISA和VLDL等电聚焦电泳无资料证明患动脉粥样硬化危险，但胰腺炎及并发症危险,2.家族性高胆固醇血症受体介导途径，受体结构和功能异常发病机制：LDL受体缺乏或缺陷：受体阴性；受体缺乏，功能受损；内入缺陷。34:28:2LDL在血液中蓄积，TC明显升高。临床特征：高TC血症；黄色瘤及角膜环；早发的动脉粥样硬化；阳性家族史诊断：组织细胞（皮
32、肤成纤维细胞）LDL受体测定1/500杂合子，1/1 000 000纯合子,3.家族性型高脂蛋白血症配体载脂蛋白结构与功能改变病理机制是受体配体载脂蛋白E的结构变异apoE存在于LDL以外的所有脂蛋白中，VLDL最丰富。3种异构体，E4受体结合活性最高，E3居中，E2最低患者E2/2表型91，E4/2,E2/2,机制：apoE主要存在于VLDL，血液中VLDL残基一部分通过apoE介导为肝脏重新摄取，另一部分则继续受LPL的脂解转变为IDL。IDL一部分通过apoE介导为肝脏摄取，另一部分进一步转变为LDL。由于E2的受体结合活性明显低下，使IDL生成增加，降解减少，血中蓄积，-VLDL,只有
33、大约2的具E2/2表型的人才发展成为型高脂蛋白血症。还涉及到其他的遗传或环境条件。甲状腺机能减退，肥胖，雌激素缺乏，葡萄糖耐量降低,三、继发性异常脂蛋白血症,1.糖尿病胰岛素水平降低胰岛素功能：促进LPL活性，抑制激素敏感脂肪酶活性，促进肝脏VLDL的合成与分泌，促进LDL受体介导的LDL降解40糖尿病患者并发异常脂蛋白血症，其中80高TC，冠心病发病率高3倍,2.甲状腺机能减退调节机体的基因表达、组织分化、物质代谢、个体发育促进脂类合成，促进脂质降解，分解强于合成，激活胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，促进LDL受体介导的LDL的降解，促进肝脏胆固醇向胆汁酸的转化。TG、TC和LDLc升
34、高；甲亢患者TC和LDLc降低,3.肾病综合征TC、TG升高与Alb降低肝脏在增加Alb合成的同时，也刺激了脂蛋白尤其是VLDL的合成。VLDL富含TG，又是LDL前体，另一可能原因是VLDL和LDL合成增加，降解减慢,4.肝脏疾病肝脏参与脂肪酸合成与分解，血浆脂蛋白的合成、分泌和降解，肝脏是机体LDL受体最丰富的器官，也是机体合成胆固醇最主要的场所，它还能将胆固醇转化为胆汁酸HDL：急性肝炎第一周末，HDLc极度降低，此后随着病程的发展HDL逐渐升高直至正常。在病毒性肝炎和肝硬化患者，HDLc的降低主要表现为HDL3c的降低，HDL2c的变化较少。而且HDL3c越低，预后越差。,5.药物(1)肾上腺素能受体阻断剂：导致TG升高和HDLc降低，血压控制但总死亡率不变(2)利尿药：TG和LDLc升高，与抑制磷酸二酯酶活性有关，该酶的抑制提高了cAMP的水平，促进脂解，游离脂肪酸增加，肝脏合成更多的VLDL(3)口服避孕药：TG和VLDL升高,第七节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化,动脉粥样硬化（AS）主要损伤动脉内壁膜，严重累及中膜是动脉管壁胆固醇酯大量堆积成粥样硬化斑块，使血管壁纤维化增厚和狭窄的一种病理改变。凡能增加动脉壁内Ch内流和沉积的脂蛋白如LDL、-VLDL、oxLDL等，是致AS的因素凡能促进胆固醇从血管壁外运的脂蛋白如HDL、X-HDL，则具有抗AS作用,
