1、Enabling Technologies to Improve Oral Bioavailability of Poorly Soluble Compounds改善难溶性药物口服固体制剂溶出度/生物利用度的新技术,朱海健 博士December 5, 2015Guangzhou,Outline,改善难溶性药物口服固体制剂溶出度/生物利用度的新技术纳米技术药物共晶固体分散体总结,NCEs的发展趋势,随着组合化学和体内受体理论的建立，新化学实体 （NCE）包括以下特点：高亲脂性低渗透性高晶格能且溶解度低的化合物Lipinski（里宾斯基）五规则变得过时了,生物药剂学分类系统（BCS）,大部分 NC
2、Es 属于 BCS 2类 (70%) or BCS 4类,GL Amidon et al, Pharm Res 1995, 12(3), 413,What is 合适的溶解度？,CA Lipinski, J Pharmacol Toxicol Meth, 2000, 44, 235,改善药物溶解度的技术,GL Amidon et al, Pharm Res 1995, 12(3), 413,物理方法微粉化纳米化固体形式盐/多晶型/共晶增溶剂pH调节剂/助溶剂络合物自微乳化释药系统无定形固体分散体,化学方法溶解度更好的前体药物新化学结构,7,增溶策略,Buffer/SurfactantAddit
3、ion,MICRONIZATION,NANO-SIZING,MOLECULAR SIZE LEVEL(Solid Dispersions/Solutions, SEDDS, Microemulsions)COCRYSTAL,pH Control/ Wetting,Milling 1-100um,Milling 250nm,Solid Solution, Poly/Amorph/Co-crystal,Solutions,TraditionalProcesses/Dosage Forms,AIR JET MILL,WET/SUSPENSION/COLLOID MILL,SPRAY-DRIER(so
4、lvent capable),HOT-MELTEXTRUDER,HOMOGENIZER,Mini-WET GRANULATOR,LIQUID FILL ENCAPSULATOR,Packaging,Tablets/Capsules/Liquid Bottle fill,POWDER IN BOTTLE DISPENSER,纳米化药物,纳米载药系统在BCS 类（低溶解度、高通透性）和类（低溶解度、低通透性）药物中的应用受到国际研究机构和制药公司的青睐；纳米药物用于：解决难溶性药物的溶解度；提高药物生物利用度；降低临床药物的毒副作用；提高药效等特性；高效低毒副作用的纳米载药技术的重大应用突破为解决
5、目前临床肿瘤化疗中存在的重大共性问题，即低疗效和高毒性，提供一条有效解决途径。纳米载体在靶向给药、药物缓控释、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物毒副作用等方面显示出良好的应用前景，得到广泛关注和重点研究。,纳米化药物 on the Market,NanoCrystal （介质碾磨技术）,NanoCrystal （介质碾磨技术）,Xeplion（棕榈酸帕利培酮长效注射剂）：用于治疗精神分裂症；2011年获批上市，首个使用NanoCrystal技术的药物；一个月给药一次，肌肉注射给药；可快速达到血药浓度。,NanoCrystal （介质碾磨技术）,Dissocubes（水相介质中高压均
6、质技术）,将药物粉末分散在表面活性剂的水溶液中，通过高压均质机，形成纳米混悬液。高压均质机的空穴力足够将药物从微粒粉碎为纳米粒。药物的微粒大小取决于药物分子硬度、均质压力及均质过程的循环次数。,BUSULFEX （ busulfan，白消安，抗肿瘤药）,纳米载体,纳米颗粒作为药物载体，将化疗药物直接传递到肿瘤组织，同时避开健康组织。与传统的化学疗法相比，纳米技术具有以下几个优点：,防止药物在到达肿瘤之前被降解；促进肿瘤组织和癌细胞对药物的吸收；更好地控制药物达到组织的时间和分布，从而简化药物疗效的评估；防止药物与正常细胞相互作用，从而避免副作用。,纳米载体药物,3、聚合物载体药物：Genexo
7、l-PM （Methoxy-PEG-poly（D,L-lactide）：用于治疗转移性乳腺癌；,1、Abraxane （nab-paclitaxel白蛋白紫杉醇）：用于治疗乳腺癌、胰腺癌、肺癌，2005年上市,2、脂质体载体药物：Doxil /Mypcet（liposomal-PEG-doxorubicin，脂质体阿霉素）：用于治疗卡波氏肉瘤、乳腺癌、卵巢癌；DaunoXome （liposomal daunorubicin）：用于治疗卡波氏肉瘤；,纳米靶向药物的趋势,16,药物共晶技术,药物共晶：是指药物活性成分API与一种或多种分子在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体。 e.g.卡马
8、西平-烟酰胺共共晶。 一种或几种成分可以是两性离子。共晶可能是溶剂化物或水合物：e.g.茶碱-水柠檬酸。共晶组分中可能包含一种盐的两个成分：e.g. 盐酸氟西汀-琥珀酸共晶。,18,药物共晶中常见的氢键类型,药物共晶的形成机制,Hydrogen bond 氢键Halogen bond 卤键- interactionVan der Waals force范德华力,药物共晶对API的修饰作用,药物共晶可改善API的物理化学性质而不形成或破坏共价键，所以药物共晶对于制药工业具有极大的应用价值。共结晶对API内在性质的影响dissolution rate and solubility（溶出和溶解性）c
9、hemical and physical stability（稳定性）hygroscopicity（吸湿性）density （密度）melting point （熔点）color（颜色）particle shape (thermodynamic)（颗粒形状（热力学）,共晶技术：增加水溶性,紫檀芪:多种浆果中的营养成分。不溶于水药理学： 细胞毒性抗癌物质 大鼠体内血糖降低 仓鼠体内LDL/HDL比例降低分子量256g/mol,1:1 pterostilbene:caffeine cocrystal,共晶技术：提高溶解度和生物利用度,McNamara et al Pharm. Res. 2006,
10、 23, 1888,利用共晶避免形成水合物,呋喃妥因在水介质中转化为水合结晶呋喃妥因与4-羟基苯甲酸的共晶可防止水合物的形成和提高光稳定性,V.R. Vangala et al, CrystEngComm 2011, 13, 759-762,利用共晶增强化学稳定性,API的盐酸盐化学稳定性较低。通过共结晶筛选获得4种共晶 3种分别于乙醇酸，丙二酸和马尿酸的无水1:1共晶 1种与哌嗪的1:1溶剂化物共晶加速稳定性试验证实共晶比盐酸盐有更好的化学稳定性。,25,Cocrystals can be polymorphic e.g. carbamazepine-saccharin: example o
11、f synthon polymorphism 共晶可以是多晶形的。 e.g. 如卡马西平-糖精共晶：共晶多态性。,Matzger, A. J. et al. Cryst. Growth Des. 2008, 8, 14-16,共晶的多晶形,26,API分子具有多种官能团和其复杂性，使得药物共晶的形成常面临挑战。共结晶是一个复杂的分子识别过程，可受包括几何形状，官能团位置和空间位阻等多种因素的影响。了解共晶结构和形成的影响因素对于共晶的设计是必要的。研究包括：Two model compounds:卡马西平;吡拉西坦 Alkyl Chain Length 烷基链长 Functional Grou
12、ps 官能团 Position Isomerism 位置异构,药物共晶形成和物理化学性质研究,27,Carbamazepine,Structure of API and Cocrystal formersAPI和共晶形成物的结构,All six dicarboxylic acids could form co-crystal with carbamazepine 所有六种二元羧酸均可与卡马西平形成共晶,乙二酸,卡马西平,丙二酸,丁二酸,戊二酸,乙二酸,庚二酸,烷基链长的影响共晶研究（卡马西平）,卡马西平共晶,Carbamazepine,乙二酸,卡马西平,丙二酸,丁二酸,戊二酸,乙二酸,庚二酸,
13、29,Only oxalic acid and glutaric acid could form co-crystal with piracetam. 仅乙二酸和戊二酸可与吡拉西坦形成共晶 Piracetam-glutaric acid cocrystal is a hemihydrate. 吡拉西坦-戊二酸共晶是一个半水合物 Piracetam-oxalic acid cocrystal is anhydrous. 吡拉西坦-乙二酸共晶是一个无水合物,Structure of API and Cocrystal formers API和共晶形成物的结构,烷基链长的影响研究（吡拉西坦）,30,
14、Structure of API and Cocrystal formersAPI和共晶形成物的结构,Group A: only malic acid and tartaric acid form co-crystals with piracetam A组：仅苹果酸和酒石酸与吡拉西坦形成共晶 Group B: glutaric acid and citric acid forms co-crystals with piracetam B组：仅谷氨酸和柠檬酸与吡拉西坦形成共晶,Piracetam（吡拉西坦）,Fumaric acid富马酸,Malic acid苹果酸,Tartaric acid酒
15、石酸,Group A,Group B,Citric acid 柠檬酸,Glutamic acid谷氨酸,Glutaric acid戊二酸,官能团的影响研究（吡拉西坦）,31,Structure of API and Cocrystal formersAPI和共晶形成物的结构,All co-crystal formers formed co-crystal with piracetam except 2,6-DHBA. 除了2,6-二羟基苯甲酸之外，其他5种二羟基苯甲酸均可与吡拉西坦形成共晶。 Zhu et al. J. Pharm. Sci. 2010, vol 99, 246-254,位置异
16、构的影响研究（吡拉西坦）,32,PXRD Patterns of Resulting Co-crystals共晶的粉末X射线衍射图谱,(A) piracetam-2,3-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-2,3-二羟基苯甲酸(B) piracetam-2,4-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-2,4-二羟基苯甲酸(C) piracetam-2,5-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-2,5-二羟基苯甲酸(D) piracetam-3,4-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-3,4-二羟基苯甲酸(E ) piraceta
17、m-3,5-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-3,5-二羟基苯甲酸,位置异构的影响研究（吡拉西坦）,33,Crystallographic Data of Co-Crystals共晶的晶体数据,P_23DHBA belongs to orthorhombic system while P_24DHBA, P_25DHBA, P_34DHBA, P_35DHBA are monoclinic. P_24DHBA and P_25DHBA belong to C2/c space group while P_34-DHBA and P_35DHBA are in P21/n s
18、pace group. P_23DHBA属于正交晶系，而P_24DHBA，P_25DHBA，P_34DHBA，P_35DHBA是单斜晶系。 P_24DHBA和P_25DHBA属于C2/ c空间组，而P_34-DHBA和P_35DHBA是P21/ N空间组。,位置异构的影响研究（吡拉西坦）,34,26DHBA没有与Piracetam形成共受限于两个因素： 2-和6-羟基对吡拉西坦形成接近的空间位阻； 2-和6-羟基均可与1-羧酸形成分子内氢键。减少了分子间氢键的能力，消除了羧酸与酰胺形成合成子的机会。,位置异构的影响研究（吡拉西坦）,Unpredictability of cocrystal formation 共晶形成不可预测,Summary,纳米技术、共晶技术、固体分散体技术应用于改善难溶性药物口服固体制剂溶出度/生物利用度，成为新药新制剂研发的重要手段；纳米技术在靶向给药、药物缓控释、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物毒副作用等方面显示出良好的应用前景；药物共晶技术通过改善API的理化性质、增加稳定性、提高药物的生物利用度，从而提高药物的成药性，形成新的知识产权；固体分散体技术改善药物稳定性、增加暴露量、可放大、操作性强，形成新的知识产权。,Thank you!Contact:,
