1、,前列地尔、法舒地尔、丁咯地尔的药理机制与临床用途的联系与区别,前列地尔 (PGE1),是一种具有广泛生物活性的内源性物质 ,是多不饱和脂肪酸二高 r-亚油脂酸的氧化产物。,前列地尔能激活血小板膜内腺苷酸环化酶（AC）,使血小板 cAMP含量升高 ,从而抑制血栓素A2（TXA2）的释放 ；通过抑制血管平滑肌细胞的游离Ca+ ,抑制血管交感神经释放去甲肾上腺素 ,使血管平滑肌细胞舒张 ,可扩张颅内血管； 通过保护动脉内膜屏障,抑制血管平滑肌细胞增生降低血脂,提高动脉内 cAMP水平 ,抑制粥样硬化斑块形成。,前列地尔脂质乳剂扩血管原理,剂型特点,前列地尔注射液为白色乳状液，是以“脂微球”或“脂质
2、乳”为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂。由于“脂微球”或“脂质乳”的包裹，前列地尔不易失活，具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而发挥其扩张血管、抑制血小板聚集的作用。另外，还具有稳定肝细胞膜及改善肝功能的作用。,前列地尔脂质乳剂结构,前列地尔脂质乳剂的药理作用,1、靶向扩张病变及痉挛血管，增加缺血区供血，防止盗血。2、在正常血管分布少，不影响全身的血压。,临床应用,脑梗死,前列地尔可靶向扩张颅内痉挛血管,增加侧支循环,使梗死部位附近的缺血区域局部血流量明显增加,从而防止了“盗血”现象。抑制血小板的聚集,溶解白血栓,防止血栓形成。,脑梗死,增加红细胞的变形能力,使之易于通过毛细血管,降低血
3、黏度,改善微循环。减少自由基的生成,防止组织细胞缺血再灌注损伤,阻止由自由基引发的脂质过氧化反应,保护神经细胞。抑制平滑肌细胞增殖,防止动脉硬化,减少动脉胆固醇含量。,糖尿病并发症 （糖尿病足、神经病变、肾脏病变）,前列地尔作为一种血管活性药物 ,具有强大的扩血管作用 ,尤其对阻塞性部位血管作用显著。用前列地尔治疗糖尿病并发症可疏通循环 ,降低外周阻力 ,改善微循环和肾脏血液动力学不足 ,增加肾血流量及肢体血管直径。还可通过增加神经细胞内含量 ,提高 Na+-K+泵 活性 ,进而增加神经内膜血流量 ,改善神经营养和提高运动神经传导速度。,不良反应,休克：偶见休克，要注意观察。发现异常时，立即停
4、药，采取适当措施；注射部位：有时出现血管疼、血管炎、发红、偶见发硬，瘙痒等；循环系统：有时出现加重心衰，肺水肿，胸部发紧感，血压下降等，一旦 出现立即停药。偶见脸红、心悸等；(有资料表明前列地尔扩张微血管可治疗充血性心衰，有研究者认为心衰患者禁用。）,消化系统：有时出现腹泻、腹胀、不愉快感，偶见腹痛、食欲不振、呕吐、便秘、转氨酶升高等；精神和神经系统：有时头晕、头痛、发热、疲劳感，偶见发麻；血液系统：偶见嗜酸细胞增多、白细胞减少；其他：偶见视力下降、口腔肿胀感、脱发、四肢疼痛、浮肿、荨麻疹。,法舒地尔是首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物,药理机制,盐酸法舒地尔作为首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物
5、，与钙离子拮抗剂不同，法舒地尔不是单纯阻断钙离子内流，而是作用于细胞内。它不仅能抑制细胞内钙离子活动，还能抑制依赖性肌球蛋白轻链激酶（MLCK）和蛋白激酶C（PKC）等多个蛋白酶，即抑制血管平滑肌收缩最终阶段肌球蛋白轻链磷酸化和自由基的产生，使已经痉挛的血管平滑肌松弛起到扩张血管的作用。,R h o R h o激酶参与动脉粥样硬化、血管痉挛、血管狭窄的病理过程，促进血栓形成，引发氧化应激，促进细胞凋亡，使神经突触崩解，抑制神经轴突生长及影响神经网络的形成 ，在缺血性脑血管疾病的发生、发展中起重要作用。Rh o R h o激酶系统也参与了血管平滑肌细胞的收缩，以及许多细胞功能( 如基因表达、胞质
6、分裂、细胞黏附和迁移等)的调节，与动脉粥样硬化、高血压、冠脉痉挛、心肌缺血等主要心血管疾病 的发生和发展关系密切。因此，R h o激酶已成为研究心脑血管疾病药物治疗的重要靶点之一，参与对各种心脑血管疾病的治疗。,临床用途,短暂性脑缺血发作,传统的钙离子拮抗剂的脑保护作用并不确切。 法舒地尔可通过抑制 R h o激酶活性扩 张血管从而起到治疗作用。R h o激酶主要通过抑制MLC P 的活性来上调 ML C P磷酸化水平 ，增强平滑肌收缩， 参与脑血管痉挛的发生；对 T I A 临床治 愈率为 6 1 1，较丹参注射液对照组高 2 0 ，并可有效地舒张粥样硬化斑块狭窄部位，改善脑组织循环，不产生
7、和加重脑内盗血 。,脑梗死,脑梗死时局部脑血流中断、再灌注及血脑屏障的破坏使得外周白细胞脑内浸润、小胶质细胞激活，启动炎症级联反应，释放一系列炎症介质，加重脑损伤。法舒地尔能有效抑制脑梗死急性期血清炎症因子峰值。,椎基底动脉供血不足及后循环缺血,抗血小板聚集、抗凝和解除血管痉挛是内科防治VBI有效方法,但抗凝治疗容易引起全身出血、血小板减少等不良反应,在老年人群受到限制。防止血管痉挛、有效扩张血管可以改善脑部供血,缓解VBI的症状,而常用的扩血管药容易引起“盗血”现象,加重VBI症状。,椎基底动脉供血不足及后循环缺血,法舒地尔属于 Rh o激酶抑制剂，抑制平滑肌收缩的最终阶段肌球蛋白轻链的磷酸
8、化，从根本上抑制血管痉挛的发生，有效舒张粥样硬化斑块狭窄部位，而且只作用于痉挛血管，选择性高，无 “ 盗血现象 ”。田小军等研究也证实，法舒地尔组较丁咯地尔对照组显效率高 6 0 . 7 ，总有效率高 1 7 3 。,蛛网膜下腔出血,1 法舒地尔通过 阻断 R ho激酶对 MLC P 的抑制作用 ，抑制钙敏化效应 ，介导血管平滑肌舒张，可以拮抗多种物质诱导的血管收缩 ， 有效扩张血管。 2法舒地尔通过拮抗 Rh o激酶可 以增加 内皮型一氧化氮合酶 e NOS 的表达 ，提高 e NOS 的活性及NO 的产量，发挥其药理作用。,对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的最终功能预后以GOS评价，法舒地尔
9、与尼莫地平有相同的改善作用；静脉输入法舒地尔基本不影响系统血压，而尼莫地平可导致系统血压轻度下降，说明法舒地尔较尼莫地平对脑血管有更好的选择性；对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛的治疗，法舒地尔是一种安全有效的治疗药物。,蛛网膜下腔出血,总之,法舒地尔是一类新型的细胞内钙离子拮抗剂,能有效抑制Rho激酶的活化,能较好的扩张血管和保护脑组织,在治疗脑血管病方面具有很好的临床应用前景。,用法用量,脑梗塞 30mg/次，Bid或q8h，连续用药两周。 椎基底动脉供血不足 30mg/次，Bid或q8h，连续用药一周。 蛛网膜下腔出血 发病72小时内尽早应用， 30mg/次，q8h，连用两周。
10、 脑出血恢复期 恢复期血肿吸收后， 30mg/次，Bid，连续用药1014天。,不良反应,本品一般耐受性良好。大多数情况下，不良反应在性质上是轻微的并且是一过性的。偶见颜面潮红、低血压、皮疹。罕见恶心、多尿、出血、白细胞减少、肝功能异常。,盐酸丁咯地尔是a-肾上腺受体抑制剂,既有抗血小板聚集作用,又有血管扩张作用。,作用机制,改善红细胞的变形性。人体红细胞的直径为7um,而微细血管直径只有5nm,红细胞需经过变形才能通过毛细血管。盐酸丁咯地尔能明显改善红细胞的变形性,其通过对红细胞内厌氧糖分解作用,提高红细胞的ATP和cAMP水平,降低2, 3-DPG水平来改善红细胞膜的柔韧性,提高红细胞的滤
11、过率,降低血液粘度,故提高了缺血区的血流量;,竞争抑制肾上腺能受体,引起血管平滑肌的舒张,从而增加了缺血组织的局部血流量;,血管扩张作用,降低血管阻力并有效提高微循环灌注。与一般血管扩张所不同的是它只是有效增加缺血区域的血液灌注量,缺血越严重的区域,血液供应量增加的越多,而正常区域几乎无明显改变,即无盗血现象,从而促进损伤神经的恢复;,抑制血小板聚集。实验证明应用盐酸丁咯地尔24 h后,非胶原蛋白引起的血小板聚集作用不明显；非特异性的弱钙拮抗作用。,临床用途,颈性眩晕,椎动脉型颈椎病是可致椎 基底动脉供血不足，椎 基底动脉供血不足是由于椎 基底动脉受压迫，交感神经丛受刺激，反射性引起椎动脉痉挛
12、，导致前庭神经核、迷走背核、小脑、枕叶等部位的血流灌注不足而出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、复视、平衡障碍等症状。同时老年人血液粘稠度增高，血流缓慢，血液高凝或微血栓状态，使血流阻力增加，脑组织灌注减少，又因转颈或伸直颈部使脑干内血流减低，从而产生眩晕及伴随症状。,颈性眩晕,丁咯地尔能阻断肾上腺素能受体，抑制血小板聚集，提高及改善红细胞变形度，增加供氧能力;还具有弱钙拮抗作用，解除血管痉挛，扩张血管，改善血循环，改善脑缺血，同时配合颈椎牵引，可减轻神经血管的压迫，有协同作用。,脑梗死,盐酸丁咯地尔是一种具有多种药理学作用的血管活性药物,具有-肾上腺素能受体阻滞作用及较弱的非特异性钙离子拮抗作用,能
13、阻断肾上腺素能受体,松弛血管平滑肌,增加脑血流,通过调节神经活性氨基酸及加速脑的能量代谢,增加氧-依赖性脱氧葡萄糖的摄取来改善脑的新陈代谢。,脑梗死,丁咯地尔还具有抗血小板聚集,降低血液粘稠度,改善缺血组织微循环灌注,促进侧支循环,提高红细胞变形能力的作用。,不良反应,丁咯地尔在临床应用广泛，但不良反应和毒性事件也时有发生。,不良反应,2007年国家食品药品监督管理局（SFDA）由于发现过量使用或肾功能不全者使用丁咯地尔会发生严重的神经和心血管不良反应，发布了关于修订盐酸丁咯地尔制剂说明书的通知，注明丁咯地尔在临床使用中存在一定的危险性。,不良反应,2008年法国药品经销管理处称：丁咯地尔大剂
14、量片剂（300mg/片），治疗指数很窄，服药该药1590min后即有自杀行为的神经系统病例和严重心脏不良事件发生。服药过量的病例很难治疗，常常导致死亡。故决定将丁咯地尔大剂量片剂撤市。,不良反应,丁咯地尔不良反应累及多个系统，考虑引起不良反应的原因可能如下：患者特异性体质。阻断-受体，直接舒张血管平滑肌，外周血管阻力降低，血压下降。对血压的影响，卧位时较立位时弱，降低血压的作用在低血容量时特别明显。,不良反应,血压下降，反射性兴奋心脏，并且可阻断交感神经末梢突触前膜2-受体，促进去甲肾上腺素释放，导致心脏收缩力增强，心率加快，心排血量增加，有时可导致心律失常、血压升高，加重心绞痛。,不良反应,
15、可阻断5-HT受体，促进肥大细胞释放组胺。可阻断钾通道及拟胆碱作用，兴奋胃肠道平滑肌。阻断膀胱、前列腺括约肌的-受体，降低括约肌张力，减少阻力。另外，舒张前列腺血管，致前列腺充血，加重原来的前列腺肥大。,不良反应,扩张脑动脉，增加脑血流量，引起中枢神经系统兴奋，另外血压下降，反射性引起血管运动中枢兴奋，导致失眠。拟胆碱作用，导致纹状体内乙酰胆碱功能增强，破坏多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡，引起锥体外系反应。,不良反应,丁咯地尔具有明确的临床功效，不良反应发生相对较少。但在临床用药中，应注意不良反应的发生，及时发现，及时处理，避免严重后果的发生。,药物比较,前列地尔与丁咯地尔比较,前列地尔具有扩张血
16、管,抑制血小板凝聚,保护血管内皮细胞等多种药理作用,而其脂微球制剂,弥补了单纯制剂的工艺不足,是将PGE1封入直径为02m脂微球中,由于脂微球的保护作用,减少了PGE1在肺部的失活,从而延长了药效;另一方面,前列地尔脂微球载体靶向制剂,能特异性地作用于缺血局部,扩张局部血管,对全身血管影响小,以上特点说明前列地尔具有药效可持续性和高选择性、靶向性等优点。,前列地尔与丁咯地尔比较,丁咯地尔通过抑制肾上腺素受体，抑制血管收缩,增加颈动脉血流量和血流速度,降低脑血管外周阻力,从而改善脑微循环,达到抢救缺血半暗区,改善神经功能缺损的目的。,前列地尔与丁咯地尔比较,两种药均是治疗急性脑梗死的有效药物,且
17、不良反应少。通过比较,前列地尔总有效率93%,而丁咯地尔总有效率80%,治疗急性脑梗死,临床疗效前列地尔优于丁咯地尔。,法舒地尔与丁咯地尔比较,发病后72 h内应用Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔和受体拮抗剂盐酸丁咯地尔均可显著改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能，但盐酸法舒地尔显著优于盐酸丁咯地尔。对于发病1个月后的临床结局，盐酸法舒地尔效果也显著优于盐酸丁咯地尔。与盐酸丁咯地尔比，盐酸法舒地尔可明显降低恶化患者的数量。,盐酸法舒地尔与盐酸丁洛地尔治疗急性缺血性脑卒中产生疗效差异的原因,虽然Rho激酶抑制剂与受体拮抗剂相似，都可扩张血管,增加侧支循环。法舒地尔通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性，丁咯
18、地尔则通过拮抗血管平滑肌受体，使血管扩张。但法舒地尔尚可有效舒张粥样硬化斑块狭窄部位，并降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑内盗血。,盐酸法舒地尔与盐酸丁洛地尔治疗急性缺血性脑卒中产生疗效差异的原因, Rho 激酶抑制剂可制动炎细胞，拮抗炎性因子分泌，阻断炎性因子作用，起抗炎作用。在脑卒中后612 h，缺血区即开始出现中性白细胞聚集，持续69 d或更长一段时间，这种中性白细胞的聚集与脑组织损伤的严重程度及神经功能恶化密切相关。Rho激酶抑制剂对中性白细胞、单核细胞及巨噬细胞的聚集、变形、移动、浸润和吞噬具有直接抑制作用，该作用强于常规剂量的甲基强的松龙。,盐酸法舒地尔与盐酸丁洛地尔治疗急性缺血性脑卒中产生疗效差异的原因,Rho激酶抑制剂具有神经保护及抗凋亡作用。Rho激酶抑制剂可增加 NADPH 的形成，拮抗氧自由基，同时抑制细胞骨架蛋白的降解，起抗凋亡作用。Rho激酶抑制剂可促进神经再生。脑缺血核心及半暗带区，均存在大量的神经再生抑制因子，这些因子通过激活Rho 激酶，抑制神经再生，因此Rho激酶抑制剂对改善缺血后早期神经结局及促进恢复期神经功能的康复有十分重要作用。,谢谢倾听，欢迎指正！,
