1、药物化学第 1 页 药物化学笔记 2第十一章 抗肿瘤药物掌握分类：按机制和来源分 5 类1.烷化剂2.抗代谢药物3.抗肿瘤抗生素4.植物药有效成分5.金属配合物第一节 烷化剂按结构分 4 类1.氮芥类（烷基化部分、载体部分）2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类一、氮芥类-氯乙胺化合物例：环磷酰胺烷基化部分：关键药效团载体部分：改善吸收分布等动力学性质 （一）环磷酰胺化学名：P-N，N-双（-氯乙基）-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷P-氧化物一水化物1.性质：水溶解度不大磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用2.特点：是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性
2、降低体外无效，活化部位在肝脏在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小药物化学第 2 页 药物化学笔记 2抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛（二）异环磷酰胺1.与环磷酰胺结构的区别：1 个氯乙基侧链移到 N 上2.与环磷酰胺相同是前药3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性主要毒性位骨髓抑制、出血性膀胱炎、尿道出血等，须和尿路保护剂美司纳一起使用（三）美法仑结构包括：氮芥和苯丙氨酸选择性高二、乙撑亚胺类脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺（氮杂环丙环）产生作用代谢生成替哌发挥作用，是前药对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选把塞替派的
3、 S 原子换成 O 原子，就是替派三、亚硝基脲类药物化学第 3 页 药物化学笔记 21、卡莫司汀化学名：1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲1.作用特点：-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等2.化学性质：酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳2、司莫司汀：P379有一个甲基环己基，药物的分子量小，脂溶性大四、甲磺酸酯及多元醇类化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使 CO 键断裂，发生多种反应化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄五、金属配合物抗肿瘤药物（一）顺铂化
4、学名：（Z）-二氨二氯铂（E）反式，无效化学性质：1.黄色粉末、室温稳定2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在 0.9%氯化钠液中可转化为顺式3.加热 170 度转化反式，270 度分解成铂用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药（二）卡铂（书上无）药物化学第 4 页 药物化学笔记 2环丁二羧酸第二代铂配合物作用类似毒性低（三）奥沙利铂第一个手性铂配合物结肠癌第二节 抗代谢药物机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性经
5、典的例子：尿嘧啶的 5 位 H，用电子等排体 F 代替，代谢拮抗分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类一、嘧啶类抗代谢物两类：尿嘧啶、胞嘧啶（一）尿嘧啶类抗代谢物1.氟尿嘧啶化学名：5-氟-2,4（1 H,3H）-嘧啶二酮化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环实体癌首选2.氟铁龙（新）即去氧氟尿苷药物化学第 5 页 药物化学笔记 2体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药3.卡莫氟酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药（二）胞嘧啶类拮代谢物1.盐酸阿糖胞苷化学名：1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1 H）-嘧啶酮盐酸盐药物化学第 6 页 药物化学
6、笔记 2作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病2.环胞苷（书上无）合成阿糖胞苷的中间体，糖 2 位 O 成环3.吉西他滨糖 2 位双 F，晚期肺癌用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌4、卡培他滨：是 5-氟尿嘧啶的前体药物 p383二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是 DNA 组成部分药物化学第 7 页 药物化学笔记 21、巯嘌呤化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：水溶性差，光照变色用途：急性白血病2、氟达拉滨：阿糖腺苷的 2-氟代衍生物磷酸氟达拉滨：是氟达拉滨的前药三、叶酸类抗代谢物1、甲氨蝶呤化学名：L（+） N4-（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸化学性质：酰胺键易在
7、酸性溶液中水解，失去活性作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂（使不能生成四氢叶酸）用途：急性白血病等中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸）2、亚叶酸钙：P385 四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐甲氨蝶呤剂量过大中毒时候，用亚叶酸钙解救它也是抗贫血药3、雷替曲塞：新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂主要用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗4、培美曲塞：多靶点抑制作用的抗肿瘤药物第三节 天然产物分两类：抗生素和植物药有效成分药物化学第 8 页 药物化学笔记 2一、抗肿瘤抗生素1.多肽类2.醌类抗生素（一）盐酸多柔比星结构特点：1.共轭蒽醌环，碱性下易分解2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜3.酚羟基（酸
8、性），氨基（碱性）故两性作用特点：广谱治疗实体瘤心脏毒性大（二）米托蒽醌第一个合成的蒽醌环类细胞周期非特异性药物，抑制 DNA 和 RNA 合成心脏毒性小盐酸米托蒽醌：9 位 C 原子上没有氨基糖部分，心脏毒性比较低抗肿瘤活性明显高于环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨喋啶、阿糖胞苷（三）盐酸柔红霉素：放线菌产生的抗生素，称为正定霉素柔红霉素作用和多柔霉素相同，临床主用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病（四）盐酸表柔比星：表阿霉素，是多柔霉素在柔红霉糖 4位羟基差向异构化的化合物二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四大类，考纲要求如下：1.喜树碱类 P387（代表药:喜树碱、羟喜树碱、盐酸伊立替
9、康 前药、盐酸拓扑替康药物化学第 9 页 药物化学笔记 2半合成的水溶性喜树碱衍生物）2.鬼臼生物碱（毒性反应严重，不能用于临床）主要药物：依托泊苷、依托泊苷磷酸酯前药、替尼泊苷结构特点：生物碱鬼臼脂半合成衍生物作用机制：作用于 DNA 拓扑异构酶 II3.长春碱类临床用硫酸盐，称为硫酸长春碱和硫酸长春新碱，都是长春花中提取的生物碱 P389硫酸长春地辛：又名长春酰胺4.紫杉烷类紫杉醇结构特点：紫杉烯环二萜，10 位酯机制：抗有丝分裂多西他赛：与紫杉醇的区别：1）10 位 C 上的取代基 ；2）3位上的侧链药物化学第 10 页 药物化学笔记 2结构特点：10 位去乙酰基半合成紫杉烷类，水溶性好
10、第四节 基于肿瘤生物学机制的药物一、 蛋白激酶抑制剂：1、 甲磺酸伊马替尼（笔记有 P11）2、 吉非替尼（笔记有 P11）3、 厄洛替尼4、 索拉菲尼：一种口服的新型的作用于多个激酶靶点的抗肿瘤药物二、 蛋白酶体抑制剂硼替佐米：第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂，用注射冻干粉剂，骨髓癌第五节 激素类药物 p393一、 雌性激素拮抗剂1、 抗雌激素药物：枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬（乙基侧链的氯代）绝经妇女晚期乳腺癌2、 芳香酶抑制剂：来曲唑（笔记有 P11）阿那曲唑：强效，选择性，非甾体二、 雄激素拮抗剂：氟苯胺：非甾体类抗雄激素药物用于前列腺癌或良性前列腺肥大第四节 其他抗肿瘤药物机制：妇科肿瘤与雌激素有关雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤1.枸橼酸他莫昔芬结构：三苯乙烯类抗雌激素药，治疗绝经后乳腺癌一线药物
