1、血液净化的抗凝治疗,郑州大学第五附属医院血液透析室 卢永申,血液净化抗凝治疗的历史,Abel 、Rowntree和Turner于1913年开始研究HD，并使用水蛭素抗凝Mclean1916年发现肝素，随着肝素制剂的改进，Thalhimer首先成功地把肝素用于血液透析抗凝。60余年来，肝素仍是血透抗凝的主要药物Henny1983年首次报道急性血透中使用低分子量肝素抗凝。Lane等（1986年）和Ljungberg等（1987年）分别采用一次静脉注射低分子肝素抗凝，均取得满意透析效果。1961 年Morita 首次在血液透析中应用局部枸橼酸抗凝法，1982 年Pinnick 将该法应用于高危出血患
2、者血透，取得了满意的临床效果,血液净化抗凝治疗的现状,7个血液净化中心的842例患者进行了流行病学调查分析解放军总医院孙雪峰教授等人发表于中华医学杂志2009年第9期,血液净化抗凝治疗的现状,凝血指标检测一般情况,血液净化抗凝治疗的现状,抗凝剂应用一般情况,血液净化抗凝治疗的现状,不同疾病抗凝剂应用情况,血液净化抗凝治疗的现状,调查结果 1、被调查的7个血液净化中心，虽然都在使用抗凝剂，但没有一个中心定期检测患者的凝血指标，没有规范化进行凝血状态评估。 2、进行透析的患者中46%为慢性肾炎患者、15%为糖尿病患者、9%为高血压患者，各类病种患者间抗凝剂用量却没有明显差别。 3、有出血倾向和血栓
3、病史的患者抗凝剂用量无显著差异。 4、目前我国临床上血液透析的抗凝尚处于经验性阶段，没有个体化的监测。,血液净化抗凝治疗的现状,调查结论 1、目前临床上的血液透析抗凝治疗为经验性用药，缺乏必要的凝血监测； 2、在抗凝剂的选择、使用剂量和使用方式上都存在一定的缺欠。 3、需要加强抗凝治疗知识的普及，建立标准化和规范化的抗凝治疗方案。,血液净化抗凝治疗的现状,血液净化标准操作规程（2010 版） 第三篇血液净化临床操作和标准操作规程 第二章血液净化的抗凝治疗,血液净化抗凝治疗的含义,概念 1、评估患者凝血状态 2、个体化选择合适的抗凝剂和剂量 3、定期监测、评估和调整目的 1、维持血液在透析管路和
4、透析器中的流动状态，保证血液净化的顺利实施 2、避免体外循环凝血而引起的血液丢失 3、预防因体外循环引起血液凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病 4、防止体外循环过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血液净化的生物相容性 5、保障血液净化的有效性和安全性,血液净化抗凝治疗流程,治疗前患者凝血状态评估抗凝剂的合理选择（种类和剂量）检测凝血状态并发症处理,治疗前患者凝血状态评估,出血性疾病发生的风险 1、有无血友病等遗传性出血性疾病。 2、是否长期使用华法林等抗凝血药物或抗血小板药物。 3、既往存在消化道溃疡、肝硬化、痔疮等潜在出血风险的疾病。 4、严重创伤或外科手术后24 小时内。,治疗前患者凝血状态评
5、估,血栓栓塞性疾病发生的风险 1、患有糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤的基础疾病。 2、既往存在静脉血栓、脑血栓、动脉栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病。 3、有效循环血容量不足，低血压。 4、长期卧床。 5、先天性抗凝血酶缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶从尿中丢失过多。 6、合并严重的创伤、外科手术、急性感染。,治疗前患者出血状态评估,swartz 分级,血液净化抗凝治疗流程,治疗前患者凝血状态评估抗凝剂的合理选择（种类和剂量）检测凝血状态并发症处理,抗凝剂的合理选择（种类和剂量）,理想的抗凝剂的标准 1、体外具有确切的抗凝活性 2、半衰期短，透析后对体内凝血系统无影响
6、 3、不影响血小板的数量及质量，不招致严重出血 4、对体内脂代谢及其他物质代谢无影响 抗凝仍是临床难题,抗凝剂的合理选择（种类和剂量）,血液净化的抗凝剂 1、肝素 2、低分子肝素 3、前列环素 4、枸橼酸盐 5、水蛭素（重组） 6、丝氨酸蛋白酶抑制剂（甲磺酸萘莫司他） 7、阿加曲班 8、其他抗血小板药物（阿司匹林、非甾体类抗炎药、苯磺唑酮和噻氯匹定 ）,抗凝剂的合理选择（种类）,普通肝素适应症 1、既往无肝素过敏史 2、既往无肝素诱发的血小板减少症 3、临床上没有出血性疾病的发生和风险 4、临床上没有显著的脂代谢和骨代谢的异常 5、血浆抗凝血酶活性在50%以上；血小板计数（60 109）血浆部
7、分凝血活酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体正常或升高,抗凝剂的合理选择（种类）,普通肝素药理学 1、半衰期0.52.0 小时，平均50 分钟 2、在体内与抗凝血酶结合而发挥抗凝活性，可灭活凝血酶、凝血因子a、a、a 等 3、病人个体差异，药物半衰期及生物效价较离散，抗凝作用主要取决于机体对肝素的反应性、药物的清除速率、肝素本身的活性，应用时剂量要个体化 4、WBPTT、ACT 的延长时间与肝素剂量呈线性关系,抗凝剂的合理选择（种类）,低分子肝素适应症 1、既往无低分子肝素过敏史 2、既往无肝素诱发的血小板减少症 3、临床上没有活动性出血性疾病 4、脂代谢和骨代谢的异常程度较重 5
8、、血浆抗凝血酶活性在50%以上，血小板数量基本正常，血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险,抗凝剂的合理选择（种类）,低分子肝素药理学 1、 是从普通肝素中分离出来的分子量在4 0007 000 的肝素片断。当肝素分子量下降时，它表现为同抗凝血酶(AT-)的亲和性增加，抗Xa因子(FXa)活性增强，而对抗凝血酶活性大大降低,不明显延长APTT和TT 2、半衰期较长，2 倍于普通肝素 3、和普通肝素相比对血小板的激活减轻，肝素诱导的血小板减少症明显下降,抗凝剂的合理选择（种类）,枸橼酸钠适应症 1、临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分凝
9、血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长 2、无使用禁忌：严重肝功能障碍。 低氧血症（动脉氧分压60mmHg）和/或组织灌注不足。代谢性碱中毒、高钠血症。,抗凝剂的合理选择（种类）,阿加曲班适应症 1、临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长 2、无使用禁忌：严重肝功能障碍。,抗凝剂的合理选择（种类）,前列环素抗凝法 1、具有抑制血小板聚集、粘附的作用，对体内凝血系统影响较小，半衰期仅2 分钟，可用于高危出血倾向及肝素不耐受的透析患者 2、起始剂量5ng/kg.min，根据需要每20 分钟增加剂量1ng/kg.min
10、 3、部分病人会出现血管扩张、剂量依赖性低血压、心动过缓等不良反应，且无中和制剂，限制了临床应用,抗凝剂的合理选择（种类）,甲磺奈莫司他抗凝法 1、是一种人工合成的小分子丝氨酸蛋白酶抑制剂，分子量539，可抑制胰蛋白酶、凝血酶、补体C3a 、C4a 、C5a等，并具有抗血小板聚集的作用 2、体内半衰期仅23 分钟，对血脂无影响，且不易引起出血 3、一种很有希望的抗凝剂 4、给药速度为0.5mg/kg.h 5、不良反应为高钾和低血压,抗凝剂的合理选择（种类）,基础抗凝 1、对于以糖尿病肾病、高血压性肾损害等疾病为原发疾病，临床上心血管事件发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进
11、的患者，推荐每天给予抗血小板药物作为基础抗凝治疗。 2、对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险，国际标准化比值较低、血浆D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶活性在50%以上，推荐每天给予低分子肝素作为基础抗凝治疗。,抗凝剂的合理选择（种类）,欧洲透析抗凝指南指南5.2：无出血倾向患者的透析抗凝可采用普通肝素或低分子量肝素。（证据水平：A级）与普通肝素比较，低分子肝素更安全（证据水平：A级）、便于使用（证据水平：C级）且治疗效果相当（证据水平：A级）指南5.3：出血倾向患者的透析抗凝应避免全身肝素化抗凝，可使用无肝素治疗并定时生理盐水冲洗管路/滤器或采用局部枸橼酸抗凝。因增加透析后出血危险，不推荐
12、局部肝素化抗凝。（证据水平：A级）,抗凝剂的合理选择（剂量）,抗凝目标 1、最小剂量 2、HD正常运行 3、不影响透析膜生物相容性 4、不影响全身凝血系统 5、避免出血并发症 抗凝剂用量须个体化!,抗凝剂的合理选择（剂量）,普通肝素常规抗凝法（血液透析） 1、首剂给予首剂肝素2 0003 000IU (1624mg) 或0.30.5mg/ kg 一次推注 2、维持给药5002 000IU/ h(510mg/ h) 由肝素泵持续注入(推荐) ,使WBPTT、ACT 较基础值延长80 % 如无条件持续给药，可间隔0.51.0 小时给维持量 3、透析结束前0.5 1 小时停用肝素,抗凝剂的合理选择（
13、剂量）,普通肝素常规抗凝法（血液灌流、血浆置换） 1、首剂给予首剂肝素0.51.0mg/kg一次推注 2、维持给药1020mg/ h由肝素泵持续注入(推荐) 如无条件持续给药，可间隔0.51.0 小时给维持量 3、透析结束前0.5 小时停用肝素,抗凝剂的合理选择（剂量）,普通肝素常规抗凝法（CRRT） 1、前稀释：一般首剂量1520mg，追加剂量510mg/h，静脉注射或持续性静脉输注（常用） 2、后稀释：一般首剂量2030mg，追加剂量815mg/h，静脉注射或持续性静脉输注（常用） 3、治疗结束前3060min 停止追加,抗凝剂的合理选择（剂量）,普通肝素边缘抗凝法（血液透析）首剂给予首剂
14、肝素750IU (6mg)， 35 分钟后重测ACT值，根据剂量-时间的线性关系追加合适剂量肝素，使ACT较基础值延长40 % 维持给药600IU/ h由肝素泵持续注入(推荐) ,使WBPTT、ACT 较基础值延长40 % 建议持续给药，透析结束前不需停药适用于存在中危出血倾向（如轻度血小板减少、活动性出血停止或术后3 天以上者）,抗凝剂的合理选择（剂量）,普通肝素体外抗凝法（血液透析） 1、透析开始后由肝素泵持续经动脉端输注肝素 剂量(mg/ h) = 0.003 QB 60 注：QB 为血流量(ml/ min) 2、用输液泵由静脉端持续输入中和量的鱼精蛋白(平均比例为11)，必要时监测试管
15、法凝血时,使维持在30 分钟左右 3、适用于活动性出血及高危出血倾向的患者 4、透析结束后34 小时发生肝素反跳，目前临床多用无肝素法替代之,抗凝剂的合理选择（剂量）,低分子肝素抗凝法（血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换） 一般给予6080IU/kg 一次静脉注射，无需追加剂量低分子肝素抗凝法（CRRT） 一般给予6080IU/kg一次静脉注射，每46 小时给予3040IU/kg 静脉注射。治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少,抗凝剂的合理选择（剂量）,枸橼酸钠（以临床常用的一般给予4% 枸橼酸钠为例） 1、滤器前持续注入4%枸橼酸钠180ml/h ，控制滤器后的游离钙离子浓度0.250
16、.35mmol/L 2、静脉端持续注入0.056mmol/L 氯化钙生理盐水（10% 氯化钙80ml 加入到1000ml 生理盐水中） 40ml/h ， 控制患者体内游离钙离子浓度1.0 1.35mmol/L 3、也可采用枸橼酸置换液实施 4、根据实际血流量、并依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠（或枸橼酸置换液）和氯化钙的输入速度 5、透析液钙浓度 6、大约1/3枸橼酸盐被透析，2/3被迅速代谢,抗凝剂的合理选择（剂量）,枸橼酸盐抗凝注意事项 1、严重肝功损害的病人要慎重对待 2、低氧血症时其代谢速度减慢 3、每1mmol 枸橼酸经代谢可产生3mmol 碳酸氢根，如此大量的碱基有可能导致代谢
17、性碱中毒 4、唇周、四肢麻木或心电监护监测心率减慢及Q T 间期延长，应减慢或暂停枸橼酸输液泵，可推注10 %葡萄糖酸钙或5 %氯化钙1020 ml,抗凝剂的合理选择（剂量）,阿加曲班（血液透析、血液滤过） 一般首剂量250g/kg、追加剂量2g/(kgmin)，或2g/(kgmin)持续滤器前输注阿加曲班（CRRT） 给予12g/(kgmin) 持续滤器前输注血液净化治疗结束前2030分钟停止追加,抗凝剂的合理选择（剂量）,阿加曲班药理学 1、阿加曲班是化学合成药物，是精氨酸的衍生物，分子量527道尔顿，是一种直接凝血酶抑制剂 2、起效快，半衰期段，停药后抗凝效果可以快速逆转,抗凝剂的合理选
18、择（剂量）,阿加曲班特点 1、直接灭活凝血酶（因子IIa）的活性，对凝血酶的产没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶 2、不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶 3、阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生 4、治疗剂量对血小板功能无影响，不导致血小板减少症 5、具有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测 6、与APTT（小剂量）或ACT（大剂量）相关性良好,抗凝剂的合理选择（剂量）,阿加曲班与肝素、低分子肝素比较,抗凝剂的合理选择（剂量）,日本 1996年批准应用于血液透析抗凝血酶缺乏或者减低病人,抗凝剂的合理选择（剂量）,无抗凝剂血液净化 1、血液净化实施前给予4m
19、g/dL 的肝素生理盐水预冲、保留20min 后，再给予生理盐水500ml 冲洗 2、血液净化治疗过程严密监视静脉压、跨膜压，每3060min，给予100200ml 生理盐水冲洗管路和滤器，观察透析器凝血情况。防止小血凝块粘附在透析膜上 3、高血流量透析，保证血流量250ml/ min 以上 4、透析过程中不应输血或输注脂肪乳等高渗、高粘性的液体，超滤率不可过大 5、适用于活动性出血、重度血小板减少和其他因素无法应用肝素的病人,抗凝剂的合理选择（剂量）,无抗凝剂血液净化注意事项 1、尽量选用生物相容性较好的合成膜，如聚砜膜、聚丙烯晴膜(AN69) 等 2、低蛋白血症患者，透析过程中滴注白蛋白有
20、助于凝血的预防 3、亦有人采用吸附法无肝素透析，用25000IU/ L 肝素盐水浸泡管路，然后进行无肝素透析，期间不用盐水冲洗 4、心衰、严重水钠潴留、肺水肿等需大超滤量及血流动力学不稳定的患者不适合此法,其他抗凝方法,膜吸附法和特殊材料膜透析器 1、血仿膜肝素吸附法 2、特殊材料膜： 聚乙烯-乙烯醇共聚物膜 肝素聚合在聚丙烯腈-聚乙烯亚胺膜,血液净化抗凝治疗流程,治疗前患者凝血状态评估抗凝剂的合理选择（种类和剂量）检测凝血状态并发症处理,检测凝血状态,血液净化前和结束后凝血状态的监测 1、血液净化前凝血状态的监测主要是为了评估患者基础凝血状态，指导血液净化过程中抗凝剂的种类和剂量选择 2、血
21、液净化结束后凝血状态的监测主要是了解患者血液净化结束后体内凝血状态是否恢复正常以及是否具有出血倾向 3、评估全身凝血状态 4、从血液净化管路动脉端采集样本,检测凝血状态,血液净化过程中凝血状态的监测 1、血液净化过程中凝血状态的监测主要是为了评估患者血液净化过程中体外循环是否达到充分抗凝、患者体内凝血状态受到抗凝剂影响的程度以及是否易于出血。 2、评估体外循环管路中的凝血状态和患者全身的凝血状态。 3、血液净化过程中凝血状态的监测，需要同时采集血液净化管路动、静脉端血样进行凝血指标的检测，两者结合才能全面地判断血液透析过程中的凝血状态。,检测凝血状态,循环血路眼观检查 若出现血液呈深暗色、透析
22、器出现黑色线条、滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫及透析器动脉端出现血块等情况，均提示体外循环可能发生凝血 循环血路压力测定 透析机动脉压和静脉压变化可反映体外循环凝血部位。泵后动脉压增高，静脉压降低，说明两测压口之间的血路有凝血。泵后动脉压和静脉压均增高，说明静脉测压口回心血路有凝血。泵后压急剧升高，静脉压轻度升高，说明循环血路广泛凝血。,检测凝血状态,透析器凝血程度 0 级 无凝血或数条纤维凝血 级 部分凝血或成束纤维凝血 级 严重凝血或半数以上纤维凝血 级 透析器静脉压明显增高或需要更换透析器,检测凝血状态,不同抗凝剂的检测指标 1、以肝素作为抗凝剂时，推荐采用活化凝血时间（ACT）进行监测；也
23、可采用部份凝血活酶时间（APTT）进行监测。理想的状态应为血液净化过程中，从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT/APTT 维持于治疗前的1.52.5 倍，治疗结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT/APTT 基本恢复治疗前水平。 2、以低分子肝素作为抗凝剂时，可采用抗凝血因子a 活性进行监测。建议无出血倾向的患者抗凝血因子a 活性维持在5001000 U/L，伴有出血倾向的血液透析患者维持在200400 U/L。但抗凝血因子a 活性不能即时检测，临床指导作用有限。,检测凝血状态,不同抗凝剂的检测指标 3、以枸橼酸钠作为抗凝剂时，应监测滤器后和患者体内游离钙离子浓度；也可监测活化凝血时间（
24、ACT）或部份凝血活酶时间（APTT），从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT 或APTT 维持于治疗前的1.52.5 倍，而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT 或APTT 应与治疗前无明显变化。 4、以阿加曲班作为抗凝剂时，可采用部份凝血活酶时间（APTT）进行监测。从血液净化管路静脉端采集的样本的APTT 维持于治疗前的1.52.5 倍，而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本APTT 应与治疗前无明显变化。,检测凝血状态,监测时机 1、对于第一次进行血液净化的患者，推荐进行血液净化治疗前、治疗过程中和结束后的全面凝血状态监测，以确立合适的抗凝剂种类和剂量。
25、2、对于某个患者来说，每次血液净化过程的凝血状态差别不大；因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次血液净化过程都监测凝血状态，仅需要定期（13 个月）评估。,检测凝血状态,常用检测项目目标值,血液净化抗凝治疗流程,治疗前患者凝血状态评估抗凝剂的合理选择（种类和剂量）检测凝血状态并发症处理,抗凝治疗并发症处理,抗凝不足引起的并发症 透析器和管路凝血 透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病 1、常见原因 （1） 因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂。 （2） 透析过程中抗凝剂剂量不足。 （3） 患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶不足或缺乏，而选择普通肝素或低分子肝素作为抗凝药物。,抗凝治疗
26、并发症处理,抗凝不足引起的并发症 透析器和管路凝血 透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病 2、预防与处理 （1） 对于合并出血或出血高危风险的患者，尽可能选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物；采用无抗凝剂时应加强滤器和管路的监测，加强生理盐水的冲洗。 （2） 应在血液净化实施前对患者的凝血状态充分评估、检测血浆抗凝血酶的活性等，并在监测血液净化治疗过程中的凝血状态变化的基础上，确立个体化的抗凝治疗方案。 （3）发生滤器凝血后应及时更换滤器；出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝、促纤溶治疗。,抗凝治疗并发症处理,抗凝不当引起的并发症出血 1、常见原因 （1） 抗凝剂剂量使用过大。 （2） 合
27、并出血性疾病。,抗凝治疗并发症处理,抗凝不当引起的并发症出血 2、预防与处理 （1） 血液净化实施前应评估患者的出血风险。 （2） 在对患者血液透析前和过程中凝血状态检测和评估基础上，确立个体化抗凝治疗方案。 （3） 对于发生出血的患者，应重新评估患者的凝血状态，停止或减少抗凝药物剂量，重新选择抗凝药物及剂量。 （4） 针对不同出血的病因给予相应处理，并针对不同的抗凝剂给予相应的拮抗剂治疗。肝素或低分子肝素过量给予适量的鱼精蛋白；枸橼酸钠过量补充钙制剂；阿加曲班过量可短暂观察，严重过量可给予凝血酶原制剂或血浆,抗凝治疗并发症处理,抗凝剂本身的药物不良反应 1、肝素诱发的血小板减少症（HIT）
28、（1） 病因：机体产生抗肝素-血小板4 因子复合物抗体所致。 （2） 诊断：应用肝素类制剂治疗后510 日内血小板下降50% 以上或降至10 万/l 以下，合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）以及HIT 抗体阳性可以临床诊断HIT；停用肝素57 日后，血小板数可恢复至正常则更支持诊断。 （3） 治疗：停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成；发生HIT 后，一般禁止再使用肝素类制剂。在HIT 发生后100天内，再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。,抗凝治疗并发症处理,抗凝剂本身的药物不良反应 2、高脂血症、骨质脱钙 （1） 病因：长期使用肝素或低分子肝素所致。与肝素相比，低分子肝素较少发生。 （2） 预防与处理：在保障充分抗凝的基础上，尽可能减少肝素或低分子肝素剂量；对存在明显高脂血症和骨代谢异常的患者，优先选择低分子肝素；给予调脂药物、活性维生素D 和钙剂治疗。,抗凝治疗并发症处理,抗凝剂本身的药物不良反应 3、低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒 （1） 病因：枸橼酸钠使用剂量过大或使用时间过长，或患者存在电解质和酸碱失衡。 （2） 预防与处理：采用无钙、无碱、无钠的置换液；治疗过程中密切监测游离钙离子浓度、调整枸橼酸钠输入速度和剂量；发生后应改变抗凝方式，并调整透析液和置换液的成份，给予积极纠正。,谢谢,
