1、第6章镇痛药,学习目标,【掌握】镇痛药的分类及盐酸吗啡、盐酸哌替啶的化学结构特点、理化性质、作用特点。【熟悉】磷酸可待因、枸橼酸芬太尼、喷他佐辛的理化性质和作用特点。【了解】内源性镇痛物质、镇痛药的受体模型及受体学说。,笑话：疼痛分级,课堂里正上着“生理的触觉”，老师说：“大家都应该听过，医学上把“痛”分为十二级。”“第一级是指被蚊子叮咬程度的痛，”“第十二级也就是最痛的一级，那就是女人在生产时的痛。”此时，有人举手问道。“老师，那有没有第十三级的痛？”另一个学生主动回答：“就是女人在生产时，被蚊子叮到嘛！”,5,镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择性地减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张
2、和烦躁不安等情绪反应的药物不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等,抑制呼吸 成瘾性和易被滥用,镇痛药按作用机制可分两类： 解热镇痛药和非甾体抗炎药：抑制前列腺素合成 与阿片受体作用的镇痛药：作用于阿片受体,作用部位： 外周神经 中枢神经作用靶点： 环氧合酶 阿片受体临床应用： 慢性钝痛 剧痛、绞痛成瘾性 ： 无 有,镇痛药的分类：,来 源,吗啡生物碱类：盐酸吗啡,吗啡的半合成衍生物：磷酸可待因,吗啡的全合成镇痛药,第1节 天然生物碱类,吗啡是从罂粟科植物或者白花罂粟的浆果浓缩物即阿片（干燥后称为鸦片）中提出出来的，是阿片中的最主要生物碱,阿片生物碱类,镇痛药 阿片生物碱类,
3、“吗啡”名字的由来 1806年法国化学家F泽尔蒂纳首次从阿片中分离出来。他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏昏睡去，用强刺激法也无法使其兴奋苏醒；他本人吞下这些粉末后也长睡不醒。据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morphus）的名字将这些物质命名为“吗啡”。1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用（drug abuse）,14,发展-Timeline,C18H22NO3,O,O,H,N,H,O,15,一、吗啡生物碱类：盐酸吗啡,有几个环？手性碳原子？醇羟基？酚羟基？叔胺？,16,一、吗啡生物碱类：盐酸吗啡,有5个手性碳: 5R、6S、9
4、R、13S、14R，有旋光性。天然的吗啡为左旋体，吗啡右旋体无镇痛作用。,17,结构特点,部分氢化菲核(A、B、C)哌啶环(D),五个环组成的刚性分子,整个分子呈 T型,理化性质,物理性质： 性状 白色有丝光针状结晶或结晶性粉末 无臭，味苦，遇光易变质。 溶解性 水中溶解，乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙 醚中几乎不溶。,20,理化性质,1. 叔胺基呈碱性，能与酸生成稳定的盐， 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,2. 酚羟基显弱酸性可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解,化学性质,吗啡为两性化合物,理化性质,化学性质酚羟基具有还原性，易被氧化： 吗啡 光 空气 伪吗啡 N-氧吗啡 本品避光、密封保存,
5、理化性质,化学性质 其盐水溶液的稳定性与pH有关 在酸性相对稳定，在中性和碱性条件下易被氧化 保护措施：注射液调配为pH34；用中性安瓿，充入N2；可加入抗氧剂（焦亚硫酸钠等）；加入EDTA-2Na；采用100流通蒸汽灭菌30min,理化性质,化学性质（鉴别反应） 在酸中的加热反应 吗啡,H+,阿扑吗啡,O,脱水,重排,邻醌化合物,其反应过程如下：,H+,O,阿扑吗啡,邻醌化合物,（邻苯二酚结构）,HNO3,阿扑吗啡可兴奋呕吐中枢，具有催吐作用。 红色的邻醌化合物可以用于检查吗啡中的阿扑吗啡。,吗啡 + 铁氰化钾,吗啡与可待因的鉴别反应：,O,伪吗啡,还原,亚铁氰化钾（蓝绿色）,+ FeCl3
6、,亚铁氰化铁（蓝色）,理化性质,化学性质 盐酸吗啡具有多种颜色反应 盐酸吗啡水溶液 + 中性三氯化铁试液 呈蓝色 盐酸吗啡水溶液 + 甲醛-硫酸 呈蓝紫色盐酸吗啡+ 钼硫酸试液 呈紫色 蓝色 绿色 以上反应可以用于吗啡的鉴别。,临床应用,作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳和镇静、抑制呼吸、兴奋平滑肌作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药口服有首过效应，宜注射给药,不良反应,反复应用引起成瘾！,镇痛药 阿片生物碱类 成瘾性,7、呈酸碱两性的药物是：,A.可待因B.哌替啶C.美沙酮D.吗啡E.芬太尼,D,1、下列与吗啡性质不符的是,A.易氧化变质,B.碱性溶液中稳定,C.与甲醛-硫酸显紫堇色,D.
7、具有左旋性,E.在酸性溶液中加热，生成阿扑吗啡,B,二、部分合成镇痛药,目的：为克服吗啡易上瘾和呼吸抑制等副作用，对吗啡进行了结构修饰，得其衍生物。 （1）将吗啡3位上酚羟基烷基化得到可待因，镇痛活性和成瘾性都降低了，只作为镇咳药。可待因是临床上最有效的镇咳药之一。,可待因,吗啡,二、吗啡的半合成衍生物,（2）将吗啡3、6位上的两个羟基同时乙酰化得到海洛因，虽然镇痛作用大大增加，但成瘾性也极大增加，被列为禁用的毒品,海洛因,吗啡,二、吗啡的半合成衍生物,（3）将吗啡6位上的羟基氧化成酮，7,8位间双键氢化，17位的N-甲基换成烯丙基，得到纳洛酮，作用完全改变了，镇痛消失，成为吗啡的专一拮抗剂,
8、吗啡,纳洛酮,二、吗啡的半合成衍生物,（4）6位和9位间以-CH2-CH2-连接得到二氢埃托啡，镇痛活性为吗啡的1.2万倍，是迄今为止作用最强、用量最小的镇痛药,二氢埃托啡,吗啡,思考： 用何种化学方法区别盐酸吗啡和磷酸可待因？,可待因,可待因是从罂粟属植物中分离出来的一种天然阿片类生物碱，之后不久证明其具有镇咳和镇痛作用。,服药止咳？还是变相“吸毒”？,一些年轻人在迪厅等娱乐场所配合可乐、曲马多片服用如可非、新泰洛其、联邦止咳露等类止咳糖浆，效果如同摇头丸。错不在药而在滥用。目前药品市场上超过半数的止咳药含有可待因、麻黄碱、樟脑酊等成分，而可待因是摇头丸的主要成分之一！,代表药物 : 磷酸可
9、待因化学结构式,以吗啡为原料经甲基化制备而成。,32,磷酸可待因有几个苯环？醇羟基？酚羟基？叔胺？,32,磷酸可待因,盐酸吗啡,注意:两者分子结构的区别.,理化性质,1.白色细微的针状结晶粉末;无臭; 易溶于水。2.磷酸可待因(酸性很弱） + 氨试液 不产生沉淀 + NaOH 试液 析出可待因沉淀3.磷酸可待因(不含酚羟基) + FeCI3 不显色 磷酸可待因 + H2SO4 + FeCI3 蓝色,(醚键断裂形成酚羟基,与三氯化铁生成配合物),4.显色反应 磷酸可待因 + 甲醛-硫酸试液 红紫色 5.磷酸可待因显磷酸盐的鉴别反应 磷酸可待因 + AgNO3 浅黄色的Ag3PO4沉淀,药理作用,
10、镇痛作用弱于吗啡,主要用于镇咳.可待因镇咳作用为吗啡的1/4；镇痛作用仅为吗啡的1/121/7，但强于一般解热镇痛药；约有8%的可待因在肝脏中代谢生成吗啡，可产生成瘾性。,第2节 吗啡的全合成代用品,苯基哌啶类氨基酮类吗啡烃类苯吗喃类,按化学结构分类为：,一、苯基哌啶类,典型药物：盐酸哌替啶 结构： 又名杜冷丁,理化性质 物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中几乎不溶。 化学性质 a.空气中稳定，但易吸潮，遇光变质，所以应密闭保存。 b.本品水溶液显弱酸性，加Na2CO3，析出游离的哌替啶，为油状物。干燥后形成黄色或淡黄色固体 c.本结构虽含酯键，但由
11、于苯基的空间位阻影响，水解的倾向性较小，短时间内煮沸也不变质。,化学性质 c.（叔胺）与苦味酸反应呈黄色结晶性沉淀；（苯基）与甲醛-硫酸反应呈橙红色。临床应用 各种剧烈疼痛 分娩镇痛 治疗胃肠痉挛,4、哌替啶结构中酯键较稳定，是因为,A.吸电子效应B.供电子效应C.共轭效应D.诱导效应E.空间位阻效应,E,一、苯基哌啶类,典型药物：枸橼酸芬太尼,二、氨基酮类：盐酸美沙酮,本品的C-6为手性碳，其左旋体镇痛活性大于右旋体，临床使用外消旋体,作用与吗啡相当。特点为可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此，也用为“美沙酮维持疗法”以戒除海洛因成瘾造成的戒断症状。但这种戒毒方法
12、必须终生服用，存在严重缺点。,8.临床主要用于戒毒疗法的药物是,A.吗啡B.可待因C.美沙酮D.哌替啶E.喷他佐辛,C,三、吗啡烃类,左啡诺,布托啡诺,四、苯吗喃类：喷他佐辛,本品是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药,化学性质 a.本品结构含有三个手性碳原子 b.具有叔胺氮原子，具有碱性，可与酸成盐 c.具有酚羟基，可与三氯化铁反应显黄色,1、盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变深，所发生的化学反应是A、氧化反应 B、加成反应 C、聚合反应 D、水解反应2、吗啡易被氧化，其氧化产物是A、双吗啡 B、双吗啡和N-氧化吗啡 C、阿扑吗啡 D、N-氧化吗啡3、下列药物为非麻醉性镇痛药的是A、哌替啶
13、B、吗啡 C、喷他佐辛 D、芬太尼,4、将吗啡7,8位间的双键氢化还原，6位上的醇羟基氧化成酮得到的镇痛药是A、氢吗啡酮 B、烯丙吗啡 C、哌替啶 D、海洛因5、吗啡具有5个手性碳原子，它们是A、（C1 C2 C3 C 4 C5) B 、（C4 C5 C9 C 12 C13) C、（C5 C6 C9 C13 C14) D、（C5 C7 C9 C11 C13)6、下列药物中临床上被用作催吐剂的是A、伪吗啡 B、吗啡 C、双吗啡 D、阿扑吗啡,7、吗啡在光照下即能被空气氧化变质，这与吗啡具有A、甲基结构有关 B、乙基结构有关 C、酚羟基结构有关 D、苯酚结构有关8、下列药物中，以枸橼酸盐供药用的是
14、A、芬太尼 B、哌替啶 C、阿扑吗啡 D、海洛因9、以下哪种药物的水溶液用Na2CO3试液碱化后，可析出油滴状物质，放置后渐凝为黄色或淡黄色固体A、盐酸吗啡 B、盐酸阿扑吗啡 C、海洛因 D、盐酸哌替啶,10、以下哪种药物与甲醛-硫酸试液作用显紫堇色A、盐酸吗啡 B、盐酸美沙酮 C、枸橼酸芬太尼 D、盐酸哌替啶11、下列镇痛药化学结构中17位氮原子上有烯丙基取代的是 A、苯乙基吗啡 B、烯丙吗啡 C、哌替啶 D、吗啡,12、下列属于哌啶类的合成镇痛药是A、吗啡 B、美沙酮 C、哌替啶 D、芬太尼13、下列属于吗啡半合成衍生物的是A、可待因 B、美沙酮 C、哌替啶 D、阿扑吗啡,14、由于吗啡的氧化反应为自由基反应，故其注射液除调pH外，还可A、充入氮气作稳定剂 B、加入焦亚硫酸钠作稳定剂 C、加入亚硫酸氢钠作稳定剂 D、加入EDTA-2Na作稳定剂15、吗啡及其盐类的化学性质不稳定，在光照下即能被空气氧化变质，氧化可生成A、伪吗啡 B、N-氮化吗啡 C、阿扑吗啡 D、乙基吗啡,简答题1、通过比较吗啡与可待因结构的不同，找出合理的区别方法。2、用化学方法区别盐酸吗啡与盐酸哌替啶。,谢谢,
