1、循证医学与临床文献的评阅,中山大学附属第一医院内科杨岫岩,什么是循证医学？,循证医学（Evidence-Based Medicine，EBM）其核心思想是“任何临床医疗决策的制定，都需要基于科学研究的依据”。它要求医生“在为病人提供医疗照顾做临床决策时，诚心诚意的、明确的和审慎的运用现有的最佳证据”。,循证医学的真谛：,最佳的外部证据医生个人的经验病人的需求只有将三者有机的结合以来，才是循证医学,它强调的是科学的外部证据,如果说临床流行病学是一门临床研究方法学那么循证医学则是一门临床实践的方法学二者是提高医生素质的重要课程。,临床流行病学是循证医学的基础,一名临床科学家，要做研究、写论文，需要
2、掌握临床流行病学的知识；如果你经常的知识更新，将外部最佳的证据与自己的经验结合起来，进行临床决策，你的临床水平一定会获得更大的提高。这就是循证医学。,循证医学的来源与临床流行病学,随着临床流行病学在国际医学领域中受到重视和发展，尤其是其中的医学文献评判（critical appraisal）。一方面是临床流行病学使临床研究更具有科学性，另一方面是医学文献的评判使临床医生可以去伪存真，获得科学的、可靠的和有效的外部证据。因此，“医学决策需要依靠科学证据”这样一个概念愈来愈明确。,循证医学的来由,九十年代初，一群来自加拿大、英国和美国的临床流行病学家和曾经在加拿大 McMaster 大学临床流行病
3、学中心工作和学习的临床医生，将这个概念具体地命名为“循证医学”，并成立了循证医学工作组。1992年JAMA上首次发表文章：“Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine”，介绍循证医学的概念。从此，循证医学迅速被全球医学界所接受，并将很可能成为21世纪医学发展的方向。实际上，循证医学是将临床流行病学由临床研究方法学过度到临床实践方法学的一个飞跃。,实践循证医学,就是将个人的临床经验与最佳的外部证据，以及病人的需求有机地结合起来。最佳的外部证据是指通过科学的临床研究所获得的准确和精确的诊断
4、试验，得力的预后指标，以及有效的和安全的治疗、康复、及预防措施；临床经验是运用我们的临床技能和过去的经验，迅速判断病人的健康状况和诊断，现存的治疗措施对其将产生的利与弊，及其价值和预期的结果；病人的需求是就诊病人的选择、关心和期待的问题需要被结合到临床决策中，因为这是在为病人服务。,国际上普遍认为,传统的医学模式是经验医学21世纪的医学模式是循证医学实际上经验医学与循证医学并不矛盾,经验医学强调的是知识和经验的积累，循证医学强调的是知识更新和科学证据。循证医学是面对临床实践的科学，不是纸上谈兵，它不排斥临床经验。没有临床经验的医生，不可能合理地应用外部的科学证据，因为临床上的病人不是千篇一律，
5、“按书生病”，只靠外部证据的循证是危险的，即使是最佳的、最可靠的外部证据，也不一定完全适合于每一个具体的病人。然而，只靠临床经验，不追求新近最佳的外部证据，容易出现主观的偏倚和知识陈旧，而且只靠个体的经验是很有限的。,在临床实践中，医生常常会遇到诊断、治疗、预后、病因等方面的问题，针对这些实际的临床问题，需要去寻找相应的临床研究文献，这些文献主要来源于医学期刊。然而，由于种种原因，期刊上发表的文章常常或多或少地存在一些偏倚，或不科学之处，同一个问题，由于采用不同的研究方法和各自的偏倚，导致结果不一样，甚至完全相反。,这就需要临床医生自己运用临床流行病学的方法，去评判这些研究的有效性。因此，临床
6、医学文献的评判，是实践循证医学最重要的环节之一。循证医学最终的目的是将获得的最佳证据应用于临床决策，并在实践中检验外部证据的有效性，使知识得到更新和扩充。,如何实践循证医学,学会提出临床上需要解决的问题；学会如何获取有用的临床决策依据 阅读临床期刊；学会评价和判断文献所提供的决策依据是否可靠，或可靠程度如何；将有用的证据应用到临床实践中；效果的评价。,提出临床上需要解决的问题,实践循证医学的第一步就是提出临床上需要解决的问题。临床上需要解决的问题很多，一个问题解决了，又有新的问题。临床实践本身就是在不断地提出问题和解决问题。一位关节肿痛的病人，能不能诊断为类风湿关节炎，预后如何，用什么方法治疗
7、，目前治疗类风湿关节炎的药物中，哪些药物的疗效是确切的，哪个治疗方案最适合于这个病人，等等。,临床上有许多的问题，根据我们已掌握的知识和经验，可以马上作出回答；有些问题可能超出了自己的知识和经验。不同层次的医生可能会提出不同层次的临床问题。有些是随时可以回答的，如关节炎的治疗，双氯芬酸钠开始的剂量是多少？有些问题虽然你不熟悉，但教科书上随时可以找到答案。还有一些问题是对于一位有丰富临床经验和保持知识更新的医生来说，在提出来的同时也已经可以回答了，因为曾经为这个问题去循证，去寻找答案，此后又一直跟踪着这个领域的进展。,例如现在提出一个问题，“目前治疗类风湿关节炎的慢作用药中，哪个药具有最佳的效/
8、价和效益/风险比？”有人可以肯定地回答“甲氨蝶呤”，因为他不久前去循证过，此后又一直在这个领域up-to-date；也有人大概知道，但不能肯定地回答，因为听说过；还有些人无法回答。后面两种情况就需要从文献中去寻找外部的证据，去循证。经验与知识的积累，需要不断地思考，不断地提出问题，不断地循证和解决问题。,循证医学的临床问题主要是围绕着临床决策的需要，涉及到临床的各个决策。归纳起来包括10个方面的内容：,1. 临床发现（Clinical finding）：全面地收集和合理地从病史和体格检查中发现的疑点，从而提出问题。例如，一例32岁女性，以关节肿痛为主诉的病人，在病史和体格检查中发现病人伴有严重
9、的龋齿，如何解释这关节肿痛与严重的龋齿的关系，提示什么？,2. 病因学（Etiology）：如何确定疾病的原因（包括医源性的因素）。例如，一例32岁女性的类风湿关节炎患者，治疗中出现闭经，我们需要分析是什么原因导致闭经，疾病本身还是药物，哪些药物可能导致闭经？3. 疾病的临床表现（Clinical manifestations of diseases）：一个疾病，有多大的机会和什么时候出现其临床表现。例如，强直性脊柱炎的病人，有多大的机会累及髋关节，起病多长时间累及髋关节？,4鉴别诊断（Differential diagnosis）：当病人出现一些临床问题时，需要分析判断可能的原因、严重性和对
10、治疗的反应。例如，一活动期红斑狼疮的病人，出现发热，究竟是狼疮活动的发热，还是感染所致的发热？ 5诊断试验（Diagnostic tests）：为了确定或排除某一疾病，如何根据诊断试验的精确性、准确性、病人的可接受性、费用和安全性等方面因素，选择合适的检查，并能解释其诊断试验的结果。例如，一个18岁的男性，腰痛3个月，有晨僵，临床疑诊“强直性脊柱炎”，但X线平片检查显示骶髂关节阴性，下一步该作什么检查（CT，MRI，还是HLA-B27）？,6预后判断（Prognosis）：如何估计病人经过一段时间后的病情怎么样，可能出现什么并发症等。例如，病房收治一例女性26岁的狼疮性肾炎肾功能不全患者，血肌
11、酐460mol/L，在确定治疗之前，你可能需要判断其肾功能不全是否有可能逆转，你需要进一步收集哪些临床指标，做哪些实验室检查和辅助检查作为判断依据，在所需的资料均报告以后，根据这些指标，你有多大的把握认为其肾功能可以逆转。,7治疗学（Therapy）：如何为我们的病人选择利大于弊、效果好而成本低的治疗方案。需要治疗人数（NNT，number needed to treat）：治疗多少例病人可以防止1例出现不良结局。损害需要的人数（NNH，number needed to harm）：治疗多少例可能会导致1例损害。在作治疗决策时，医生往往需要围绕着这样一些问题去循证。,治疗组：产后口服溴隐停2.
12、5mg bid14天。,需要治疗人数（NNT，number needed to treat）,环磷酰胺是治疗重症红斑狼疮的主要药物，也一个毒性药物，治疗风险在于诱发感染。环磷酰胺治疗者感染的几率是多少；不用该药者感染的几率又有多少；治疗多少例可能会导致1例感染（NNH，number needed to harm）。,8预防（Prevention）：如何通过识别和消除危险因素，减少发生疾病的机会，以及如何通过筛查，早期诊断疾病。例如，合并高血压的狼疮性肾炎，控制和稳定血压能否减少病人发展为终末期肾病的几率。又例如，红斑狼疮病人在进行免疫治疗之前，均作PPD皮试，能否早期发现潜在的结核感染，降低红
13、斑狼疮病人合并结核感染的死亡率。,9病人的体验与意图（Experience and meaning）：如何领会病人的具体情况，评估病人来自于自身体验的意图，并且了解这意图如何影响到他们的治疗，因为临床决策的目的是为了病人的健康幸福（well-being）。,例如，一位34岁WHO-IV型伴有新月体形成的狼疮性肾炎患者，用环磷酰胺治疗中，出现月经紊乱和减少，进一步治疗可能会导致卵巢功能衰竭。此时，病人面临两种选择：继续用免疫治疗，可能保住肾功能而病人迅速进入更年期；或停止免疫治疗保住性腺，但病人不久将很可能出现终末期肾病，需要靠透析或肾移植维持生命。在性腺和肾功能之间，不同的病人可能会有各自的选
14、择。此时我们需要围绕着这样一些问题去循证：如何确定病人的卵巢功能已受到伤害？环磷酰胺导致的卵巢功能衰竭，停药后恢复的几率有多大？目前有无措施防止环磷酰胺损害卵巢功能？如果继续用环磷酰胺，有多大程度能够保住肾功能，如果不用，病人又有多大程度会出现终末期肾病？还有没有其它药物可以替代环磷酰胺的疗效而避免伤害卵巢功能？,10自身提高（Self-improvement）：如何保持知识更新，提高临床和相关的技能，进行更好的和更有效的临床实践。,寻找有用的临床决策依据,围绕着临床上需要解决的问题，需要去寻找外部的证据。一方面需要知道去寻找哪方面的研究文献，来解答具体的临床问题；另一方面需要熟悉寻找文献的途
15、径。,找哪方面的研究文献：,凡是科学的，即运用临床流行病学的方法学所从事的医学研究，对循证医学都有贡献，对临床决策或多或少都有一定的参考价值。一般来说，各临床研究策略对循证医学的贡献强度依次是：随机临床试验、队列分析、病例-对照研究、横断面研究、病历报告与病例组分析。文献系统回顾的Meta分析可以对循证医学提供更可靠的决策依据，因为它是对某一问题，运用科学的方法，全面地分析过去的许多文献，而得出比较可靠的结论。,然而，实践循证医学，解决临床问题，并非按照上述研究策略的强弱进行取舍。,因为并非所有的临床研究都适合于随机临床试验。只有治疗学问题强调随机临床试验，预后分析多用队列研究，诊断试验需要横
16、断面研究，病因分析可用队列研究，也可用病例-对照研究。实践循证医学的目的在于指导临床实践，不是纸上谈兵，所以不能够片面地强调随机临床试验。,强调系统回顾的Meta分析和随机临床试验，但并不排斥其它研究策略。,有些研究是不可能采用随机临床试验，许多领域现在还没有系统回顾的Meta分析的资料。我们不能够等到有了才去循证。但是不论针对哪种问题进行循证时，首先应该看看有无系统回顾的Meta分析，不论是治疗，诊断，预后，还是病因学的研究，均可以作Meta分析。,治疗学的问题：,在绝大多数情况下，治疗学问题需要寻找随机临床试验的研究。由于随机分组，试验组和对照组之间除干预因素外，其它因素基本相同，有效地避
17、免了混杂偏倚；加上研究过程的标准化，是使研究结果具有可重复性。但是在有些领域，出于伦理学的原因，不可能采用随机临床试验，如果你只认定随机临床试验，就可能无法进行循证；另外，有些复杂的或危重的疾病，难以在设定的条件下进行随机临床试验。,例如临床经验中，甲基泼尼松龙冲击治疗狼疮脑病危象有效。可是却难以找到有设计严谨的随机临床试验的研究报告来证实这一疗效，更不要说Meta分析。,因为想要运用随机临床试验来证实甲基泼尼松龙冲击治疗狼疮脑病危象的研究，是非常难以实施的。激素冲击治疗不是一确诊就可以上，而是根据病人的具体情况用药，合并感染、高血压、肾功能不全等时，激素冲击治疗还可能会加速死亡。如果在研究样
18、本选择时，将合并有其它系统损害的狼疮脑病危象均除外，则所剩无几，样本不能代表总体，研究结果的外部有效性很低，无法供临床循证；如果进行分层随机分组，面对狼疮脑病危象许多的重叠的并发症，即使500例的样本量，分到有些层面可能只有几例，何况一项狼疮脑病危象的前瞻性研究，即使是多中心，要找500例样本量是非常之难的。,这类问题的循证，如果找不到随机临床试验的报告，可以寻找其它研究策略的报告，供临床决策参考。,当你针对某一治疗学问题进行循证时，如果缺乏随机临床试验，可以找其它描述性或分析性的研究，如果这些研究支持某一治疗有效，而又缺乏实验性的随机临床试验的报告，那么这些描述性和分析性的研究就成了提出研究
19、假说依据，设计一个可行的随机临床试验，使自己由一名好医生过度为一名临床科学家。,预后的问题：,一般来说，对有关预后的临床问题进行循证时，主要是寻找队列研究的文献。多数情况下，预后研究不可能采用随机临床试验，因为影响预后的研究因素不可能按研究者的意愿进行随机分配。例如研究RF对类风湿关节炎预后的影响，RF存在与否及浓度高低是病例入组时已经存在的，研究者不可能将病人随机地分为阴性组和阳性组。,预后的问题：,队列研究的暴露因素存在与否是取决于自然，对病人随访一定的时间后，比较不同暴露状态下，阳性结局的发生率。由于病人对某因素的暴露与否不是随机确定的，疾病的预后受到许多因素的制约和影响，各因素之间相互
20、混杂。因此，预后因素分析的研究，如果只用单因素分析，往往会产生混杂偏倚，这类研究需要采用多元回归或其它统计学方法进行筛选和效正，以消除各因素之间的相互混杂。,诊断方面的问题：,一些教科书在介绍诊断试验的方法时，只注意强调采用诊断金标准将研究样本分为病例组和对照组，结果许多读者误认为诊断试验是采用病例-对照研究，即找一个病例组和一个对照组比较。因此，这些年来，在为期刊审稿、阅读国内期刊和研究生论文时，常见到一些诊断试验的研究，在研究样本采集时发生错误。,例如，研究某新的实验室指标“A”对诊断类风湿关节炎的意义。,作者选择100例类风湿关节炎为病例组，100例其它风湿病作为对照组。这样对照组的构成
21、对研究结果就有很大的影响，如果红斑狼疮、系统性硬化症等比例高些，特异性可能就低些，如果骨关节炎、强直性脊柱炎多些，特异性就可能高些。诊断试验的研究样本采集主要采用临床横断面研究的策略。先确定一个样本入选标准（主要是需要进行鉴别的症状等），如对某一时段内，某专科门诊，以某方面为主诉的全部病人。分别双盲地作新的试验和标准的诊断（最好是金标准的诊断），然后按新试验的阳性和阴性及标准诊断的某病和非某病，划出四格表进行统计学的运算。,在预后诊断的研究时，则要用队列研究。,例如：如果一个预后因素分析的研究结果显示，高滴度RF与类风湿关节炎骨侵蚀有关，那么我们可以研究，初发类风湿关节炎RF滴度对病人1年内出
22、现骨侵蚀的预后诊断。这样的研究就需要采用队列研究策略，而不是横断面研究，因为病人需要被随访1年，才能够知道结局。,诊断试验一般不采用病例-对照研究。,但有时候横断面研究策略所采集的研究样本中，发病率太低，非患病组的样本太大，造成研究资源的浪费。这种情况下，也可以采用病例-对照研究的策略。但应该注意，对照组必须是从这一大组非患病者中，随机抽取，使对照组的特征和疾病谱的比例能够代表这一大组的非患病者。,队列研究也可能遇到这种情况，例如你随访并保留了300例强直性脊柱炎的病人的血清，5年以后有50例出现髋关节损害。你从文献中发现某因子与强直性脊柱炎髋关节损害有关，你想运用诊断试验来了解其临床价值。如
23、果全部检测这300例病人血清库中的标本，会造成昂贵试剂盒的浪费，你可以将50例髋关节损害者为病例组，从另外250例中随机（必须强调随机）抽取50例作对照组。这种研究称为“范围内的病例-对照研究”（nested case-control study）。,病因学的问题：,病因学研究最可靠的研究策略当然是随机临床试验，但是绝大多数情况下是不可能实施的。从论理学的角度，我们不可能将一个可疑的致病因素按研究者的意愿，随机地强加给研究对象；从社会学的角度，我们不可能按研究者的意愿，随机地指令研究对象接受某种生活习惯或特殊嗜好。最简单的例子，吸烟是否导致肺癌的研究，我们不可能指令试验组的人群全部吸烟，对照组
24、的人群全部不准吸烟。,病因学的问题：,所以，对病因学问题进行循证时，需立足于队列研究和病例-对照研究。二者的区别在于前者由“因”至“果”，后者由“果”至“因”。总的来说，队列研究推断因果关系比病例-对照研究更可靠些。,寻找外部证据的途径：,教科书与专著：从教科书与专著循证是传统的方法，但不是最佳的方法。因为许多临床的问题，难以从教科书中找到令人满意的解答。各个层次的教科书多数是每3至5年再版一次，一般来说已经成熟的理论多体现在教科书，专著也多是每数年再版一次，除成熟的理论外，多有作者比较成熟的经验和观点。对于全科医生和低年资的专科医生，教科书和专著往往是循证的重要途径。即使是高年资的专科医生，
25、也常常需要浏览教科书和专著，以较全面地了解本学科的总体发展。对于特殊临床问题的循证，往往需要从后面几个角度去寻找外部的证据。,医学期刊是循证医学最重要的源泉。,国内有数以百计的医学期刊，国际上有数以万计的医学期刊。实践循证医学，需要学会快速地检索和获取医学期刊文献。通过互联网络（internet）检索是最快获取资料的方法之一，有许多检索方法和网址，其中较常用的之一是美国国家生物学技术信息中心的PubMed网页：http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/ 从互联网络上所能获得的文献的原文是很有限的，图书馆中的期刊是循证医学的源泉。在获得所需要的文章以后，还要运用临床流行
26、病学的方法判断该研究的可靠性和有效性。,Cochrane图书馆,Cochrane图书馆的资料也是循证医学的一个重要的组成部分。已故临床流行病学家Cochrane医生生前极力倡导，各专业应在世界范围内收随机临床试验的研究，进行Meta分析，向世界各国医生提供临床决策的最佳证据。1992年，在英国伦敦成立了Cochrane中心，1993年建立了Cochrane协作网，起主要产品是Cochrane图书馆，以出版光碟的形式向全世界传播治疗学方面的，以Meta分析为主的系统评价形式的研究论文。因此，Cochrane图书馆的内容无疑是非常重要的循证医学方面的来源，因为它为治疗学所提供的决策依据具有较高的可
27、靠性。,美国Cochrane中心的网页：http:/www.cochrane.org/,英国Cochrane中心的网页：http:/www.update- 报告经验，不解答问题或验证假说。横断面研究 确定某个健康问题的强度，诊断试验等。队列研究和病例-对照研究 因果关系的推断。随机对照试验 判断某干预因素（如治疗）的效果。,该研究所演绎的总体人群是什么？,样本结构是什么？用什么方法抽样？样本结构能否准确地代表该研究的总体人群？是否存在抽样偏倚？如果有偏倚，它是否危害到研究结果的外部有效性？,研究因素是什么？,如何测量这些研究因素？这些测量方法是否有误？如果有误，是否会对结果造成明显的偏倚？,结
28、局因素是什么？,如何测量这些结局因素？是否所有相关的结局因素均被考虑到？是否存在测量误差？被遗漏的结局因素是否重要？测量的误差是否使结果产生明显的偏倚？,该研究中是否可能存在偏倚？,包括选择偏倚、回忆偏倚、不确定性偏倚、混杂偏倚、非随机设计、失访等。在实验性研究，病例如何分组？在队列研究，有多少完成随访？在病例-对照研究，对照组是否合适？是否有什么措施去避免或解决这些偏倚？这些偏倚是否危害到该研究的内部有效性？,该研究是否考虑到样本量的推算？,研究功效是否被阐明？样本量是否足以检测有意义的区别 ？,统计学方法是否被阐明？,是用什么方法？该方法是否适合于该研究的问题和资料？是否提供了可信区间？如
29、果统计学分析的结果支持无效假说，是否提供了该研究的功效？研究结论的引述是否根据研究分析的结果？,针对研究的问题，作者作出了什么结论？,根据本研究，作者是否又提出了新的假说？你同意这个结论吗？研究结果是否能演绎到你所感兴趣的医学实践中？你能接受这个研究结果吗？,上述论文评阅提纲中：,第一个问题是文献评阅的要点，主要看作者是否考虑到了涉及到论文科学性的问题。中间的问题是如何解决这些问题。最后一个问题主要是确定这些问题，是否对研究的科学性造成危害。,进一步学习循证医学,循证医学是21世纪医学发展的必然趋势，然而我国临床医生中认识循证医学者不多，掌握循证医学方法者就更少。学习临床流行病学，实践循证医学
30、，是年轻医生和临床研究生提高自身临床素质的重要途径。然而这里只是简要地介绍了循证医学的一些概念，要很好地实践循证医学，还需要进一步的自学。,2001年底循证医学杂志创刊；国内许多医学期刊也不定期地发表一些文章，介绍循证医学的概念；国际上，JAMA、BMJ、Lancet等期刊，均曾经以连载讲座的形式，发表文章介绍循证医学的方法；国内、外均有多本介绍循证医学的教科书。,一个名曰“Netting the Evidence”的英国网站,收集了网上主要的循证医学的内容。有兴趣的读者可以通过这个网站进入许多循证医学相关的各个网站，也可以从该网站得到各种学习和实践循证医学的资料。是进一步学习循证医学知识的最好资源，该网站的网址是：http:/www.shef.ac.uk/scharr/ir/netting/或http:/tingtheevidence.org.uk/,http:/
