1、神经连接性与功能恢复中国康复研究中心 100068朱镛连,神经连接性与功能恢复,1 神经连接性2 Nogo与再生连接3 不是连接 胜似连接4 突触调整与神经连接,1 神 经 连 接 性,神经连接性（1）定义：单个神经细胞是不能起作用的，它必须有连接。特别是在损伤后，新的连接是神经系统功能的重组和形成的新的能力，这也就是神经的可塑性。许多这样的连接改变是适当的，使我们足以应付环境中的各种变化，这也就是连接的重要性。更多的连接或不正确的连接就造成异常的不适应。有肌张力的增高，癫痫发作和有名的“鳄鱼泪”。,神经连接性（2）几种化学性突触 示 轴树突、轴体突触、轴 轴突触 轴突和树突的远端的生长 圆锥
2、受引导信号吸引目的地 成活化突触或静止突触 连接总数脑中达1014,神经连接性（3）中枢神经系统的神经元连接 成熟的NS有防止不恰当的连接 也即是阻止损伤的修复，特别 见于脑中的白质和长束 灰质无此现象，终生得以修复,神经连接性（4）突触组织化与可塑性 左侧：鼠顶叶皮质层锥体细胞的Goligi染色；右上锥体细胞终支，高倍镜示棘；右底：简单的电镜示棘突上的两个突触,神经连接性（5）连接性的抑制神经损伤后，携带神经营养因子的基因移植于损伤处，希望能成为新的连接（只要细胞不死，轴突、树突可以发芽，形成新连接）但由于CNS微环境不利于再生，CNS少突胶质细胞髓鞘产生NGIF多，抑制轴束生长 问题是轴束
3、生长只进入移植区而不通过它，不能与远端细胞连接,2 Nogo 与 再 生 连 接,Nogo与再生连接（1） Schuell 和 Schwab（1990）的实验,Nogo与再生连接（2）在成年的CNS轴束髓鞘中含有不同的抑制分子髓鞘相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein），它们是抑制分子，相当于Schuell和Schwab实验中的崩介素，现在我们称它们为NogoA到C NogoA抑制因子，Nogo-A髓磷脂相关蛋白（MAG），少突胶质细胞-髓磷脂糖蛋白（Omgp）与Nogo受体（Nogo receptor，NgR）结合后即有抑制成熟CNS中轴束再生和诱使生长圆锥
4、崩解作用 。NgR因而是CNS中以上三种髓磷脂相关轴束生长的抑制蛋白的共同作用靶点。干预NgR可以同时影响Nogo-A,MAG和Gmgp对轴束生长的抑制作用。采用Nogo蛋白及其实体NgR抗体或者拮抗体因而能促进CNS轴束生长。,Nogo与再生连接（3） Nogo在CNS中广泛表达，Nogo-A只存在于分化的少突胶质细胞表面和存在于神经元核周体，质膜和细胞核中。在脊髓损伤后，少突胶质细胞和髓磷脂释放出细胞Nogo-A到细胞外基质（抑制轴束再生）。它与受体NgR结合就改变了生长锥体的形态，最后导致生长萎缩 Nogo-A在CNS损伤和在缺血后在抑制轴索再生上也起作用围绕损伤处的胶质瘢疤是一种硫酸软
5、骨素蛋白多醣也阻碍接通，必须抑制它。,Nogo与再生连接（4）Schuell 和 Schwab（1990）的实验证实IN-1是针 对 NogoA的抗体是生长圆锥有一定的生长。在目前发现针对Nogo-66氨基酸序列设计的NgR竞争性拮抗剂NEPI-40蛋白,不仅可阻断Nogo-66与NgR结合，而且还可以阻断他们介导的生长圆锥崩解作用，能明显促进受损的CNS轴束生长及功能恢复。但由于恢复还受到其他因素影响，不能起大作用。 可通过细胞内途径增加cAMP,灭活Rho等可改善NgR的髓磷脂相关抑制作用。通过活化信号途径可以将髓磷脂相关抑制因子对生长圆锥的排斥和抑制作用转化为吸引及其促生长作用。对NgR
6、的基因干预也在研究中，基因治疗的RNA干扰（RNAi），使NgR基因沉默，阻断抑制因子传道通路。使RNAi下调髓磷脂相关抑制物受体NgR的基因表达，以减少损害后神经轴束的崩解，使轴束再生。,Nogo-5再生连接(5),视神经萎缩 损伤处胶质瘢疤组织处理，周围神经移植加软骨素酶（chondroitinas）的治疗 感觉传导束NogoA抑制背根神经节神经元轴束生长，能被单克隆Nogo抗体阻断，实验能促进背根压断后，感觉轴束的再生 NogoA/NgR通路，上调证明可抑制CNS病变的恢复,Nogo与再生连接（6）临床意义：当今无论是脑或脊髓损伤造成的偏瘫、两侧瘫和截瘫、上肢瘫都涉及到长束的接通与功能恢
7、复。在实验上已有不少成就，包括干细胞移植，生长锥体的促生长等，但在人类上述损伤的修复上仍然离理想很远，真是任重道远。但长束若能真正接通，且有良好功能，则可说人类的一大幸事，“换头术”将有可能实现。,3 不 是 连 接 胜 似 连 接,中枢模式发生器（Central Pattern Generator CPGs) (1)猫或猴在脊髓损伤后，在存在有节端性输入，借助平板车或外力训练或其他外界刺激可产生行走动作，且可负重。这是由于CPGs的作用。上述行为的发生说明猫和猴在脊髓病损下存在CPGs。在人类CPGs不能明显呈现，这可能与个体和系统发育中受到抑制所致。 在人不完全颈和胸髓损伤进行减重平板车步
8、行训练（BWSTT）时，在无自主活动的下肢可见有肌电活动。在人经这种训练后，也取得了进步，说明人在腰骶段脊髓内可能也存在CPGs结构。,中枢模式发生器（Central Pattern Generator CPGs) (2)CPGs工作基础由Griller（1975）等倡导 。原来运动可分为三大类：即反射运动，随意运动和节律性运动。节律性运动介于上述两类运动之间。它是一种神经元网络，一种特殊的中间神经元环路，能够发出节律性输出，如运动、步行、呼吸、咀嚼等自激持续行为，是节律性运动的中心控制单元。这种运动一旦开始，就能自动重复进行，不再需要意识的参与。 脊髓型发生器指位于脊髓内自动产生稳定振荡，有
9、序激活伸肌、屈肌群进行交替收缩，激发肢体节律运动和自我维持持续性的神经活动。 这些中间神经元与特殊感觉和信息（来自本体感觉）相互作用，激活运动神经元，并可接受脊髓上和大脑皮质等高级中枢的调控和反射调节，产生运动输出。,中枢模式发生器（ CPGs) (3)CPGs的节律性活动，一种模式设想即一半的振荡器控制屈肌的协同肌群，而另一半是负责协调伸肌肌群的。如此即控制了整个肢体的肌肉活动。更多的散在的振荡器设想是调节个别成对的拮抗肌。 单个肢体的一些连接性振荡器使肢体内多个关节活动得到协调。两个肢体间的连接振荡器使肢体间活动得到协调并使之产生许多运动模式，如松散的肢体间连接振荡器可以产生同侧、同向和交
10、叉对角线运动模式。,中枢模式发生器（ CPGs) (4)在单一的刺激活化CPG，可以产生一串反应 。由振荡器产生的节律性模式（自然的特性）可以没有附加的感觉输入而保持着活动 。一个脊髓水平反射的节律活动发生仅有外加的感觉刺激即可。节律活动的紊乱能影响反应的振幅和时间。例如当路上有障碍，当活动时即发生干扰。CPG能够改变反应时的振幅而不需要改变节律。脊髓水平神经元为Renshaw细胞或再抑制性中间神经元曾经被认为是这种改变的调整者。当今基于CPG的减重平板车步行训练器已应用于临床。基于CPG的机器人节律运动也成为科学家研究的热点。,4 突 触 调 整 与 神 经 连 接,突触是一种独特的连接一旦
11、生长圆锥到达适合靶点细胞，即停止生长而分化成突触小结。神经系统的运作和功能有赖于由突触连接的神经元链环路中的信息流。大多数突触存在于一个神经元的轴突末端与另一个神经元的树突或细胞间。分为突触前和突触后神经元。由突触前神经元接受信息再由突触后神经元分配信息去其他神经元。一个典型的神经元不论在何处都有1000-10000轴突终末使成突触而被同等数的其他神经元刺激。每1立方毫米的大脑皮质中可含有10亿突触数。突触有电突触和化学突触两种。,突触多、连接多、脑功能多脑是一个使用依赖性、技巧依赖性和经验依赖性的器官。脑各区域的神经元结构依赖于该区域的活动、使用和完成任务的性质。Kleim的8天训练后鼠的腕
12、与手的皮质代表区电镜检查发现较未经训练者的每个神经元突触数多20%。我国黄如训教授博士研究生在人造偏瘫鼠以穴位针刺疗法，发现脑中突触数增多、突触素增多，运动功能改进。在人脑三个不同皮质区的神经元结构比较，其复杂程度：缘上回手运动区躯干区。,突触调整突触调整表现在功能上是所含神经递质的合成和释放; 在结构上则是突触受体的增加和减少。 在脑发育过程中产生过多的神经元和随后的过多神经元连接是被抑制着而不是被消除。一旦脑损伤，不同寻常的可能是，以往在正常神经生理上不起作用或相对作用甚小的突触强度也发生了调整。这种调整在损伤后数分钟到数日即可见到。使脑损伤后先前存在的环路，潜在突触活化或增加环路内突触强
13、度，使功能重组。 例：Spruge 现象。,突触调整突触重塑效能取决于长时程增强(LTP)。它是由代偿行为，某些通路过度使用而产生的生理变化。LTP是谷氨酸与NMDA受体结合，配合突触后膜去极化引起。它的增强、持续就对功能质量起作用 。在依赖于钙离子和NMDA受体下，LTP可诱导使树突上的棘 突(spine)的改变。在使用依赖性LTP后，突触分裂并形成多孔突触。在被激活的棘突附近也形成新的棘突，这种结构重塑显示突触传递增加。,突触重组与康复脑缺血不仅能诱导产生导致迟发性神经元死亡的病理类型的突触重组，也能使生理性突触发生改变而促使卒中后功能恢复。因此，卒中功能的恢复部分是因皮质结构如上所述的功
14、能水平上重塑结果。动物实验证实了优良丰富的环境，由于能增加NTF和使年老动物脑萎缩中突触增多而改善脑局部缺血预后。但它还不能提高手和上肢的精细、灵巧活动。 当代先进设备证明脑病灶对侧锥体细胞树突分支和突触数等均有所增加，参与了功能恢复。,连接与康复中康经验运动康复显示能发挥修补机制，起保护作用，使神经元重新反应连接，康复技术可防止神经元突触变性，使适合性的功能发生。脑卒中运动康复应尽早开始，但过早、过量的康复不仅不能起康复作用，反能促半暗带扩大，加重病情。反之，温和、技巧性的运动康复，虽在早期也将有利于消除远隔动能抑制(diaschisis)，即对梗死灶周边的抑制消除。药物上，DA的前身左旋多
15、巴，证实为提高患者功能的有效途径。DA促进突触重塑可能是取得功效的原因。氟西汀能促进偏瘫人的功能恢复，发现它能使海马中神经元增多。,连接与康复我们中国康复研究中心牵头的“九五”脑卒中早期康复治疗的全国多中心、大样本、设有对照组的1027例病人中，取得了对缺血性卒中康复开始时间是:病人神志清楚，生命体征稳定和体征48h内不再发展，是安全可行的。对脑实质出血，当然开始时间应顺延一个时候。 运动康复如能与特殊任务(task-specific)或导向作业康复(task-oriented)相结合。如强制性运动疗法(CIMT)，减重平板车步行训练(BWSTT)，功能性电刺激(FES)等将取得较好的功能预后。,Thank you for your attention!,
