1、缓释型氟尿嘧啶在进展期胃癌术中的应用南 京 大 学 医 学 院 附属鼓楼医院普通外科,胃癌的诊治现状,在我国胃癌发病率高居消化道肿瘤首位年死亡率为 23.86/10万5年生存率为20%-50%之间早期胃癌诊断率低,胃癌的治疗原则,根据不同分期选择手术为主的综合治疗外科根治性切除术：目前唯一治愈手段化疗、放疗、介入、中药治疗,国内D2手术现状： 作者 年份 总例数 5年生存率%林言箴 2001 3517 37.9郝希山 2004 5641 36.2詹友庆 2004 2561 35.4陈 凛 2007 2335 40.1,5年生存率统计,资料来源：中山大学附属医院 1964-2004年,5年生存率
2、统计,资料来源：中山大学附属医院 1964-2004年,治疗干预对术后复发的影响,合理的胃切除范围-局部复发规范的淋巴结清扫-淋巴转移新化疗药物和方案-血行转移 ？ -腹膜种植？,大宗胃癌病例术后复发类型随访,-Yonemura 1998,腹膜转移,腹膜转移分级,腹膜转移分级,日本胃癌处理规约,P1 接近病灶的腹膜转移 （2年生存率 21%)P2 远处腹膜少数转移P3 远处腹膜多数转移 (2年生存率 4%）,第14版日本胃癌处理规约的重要变更中国实用外科杂志 2010 ，30（4 ）：241-246,腹膜转移分级,Gilly分级,法国医生Francois N Gilly通过对9个治疗中心的37
3、0例病人进行回顾性研究，于1994年提出的腹膜转移癌分级方法,Intraperitoneal chemohyperthermia with mitomycin C in dogs. Int J Hyperthermia 1992;8:659-666,腹膜转移的机制研究,经典理论：“种子-土壤学说”、“肿瘤细胞诱陷学说”分子基础：多种粘附分子、癌基因和抑癌基因的复杂相互作用和链式反应,术后腹膜转移复发的机理,“种子-土壤”学说 “种子”游离癌细胞 (FCC) “土壤”腹膜或腹膜间皮下结缔组织,腹腔内游离癌细胞（FCC）,肿瘤浸润至浆膜面 直接脱落手术过程中触摸肿瘤 手套沾染切断胃肠腔 含癌细胞消
4、化液污染血管/淋巴管内癌栓脱落转移淋巴结内癌细胞穿透淋巴结表面,术后腹膜转移复发的机理,免疫学因素手术野大量纤维素样渗出物“隔离层”术后机体免疫力下降,分子学因素损伤的腹膜富含各种细胞因子和生长因子CD44和-1整合素促进肿瘤细胞粘附于腹膜金属蛋白酶（MMP7）帮助肿瘤破坏基质血管生长因子可能与肿瘤腹膜转移有关,术后腹膜转移复发的机理,术 中 区 域 性 缓 释 化 疗,药物直接作用于癌细胞，可使腹腔液获得较高的局部药物浓度抗癌药物经门静脉系统吸收入肝，可使可能转移至肝脏的癌细胞受到高浓度抗癌药的直接作用能改善腹膜微环境，不利于癌细胞种植毒副作用小，对机体免疫没有影响,术后腹腔化疗干预的机会窗
5、理论术后早期残留癌细胞的增殖活跃温热与化疗的协同作用时间依赖性化疗药物的缓释理论,20,术 中 区 域 性 缓 释 化 疗,术 中- 手术减负后的第一时间化疗，抓住最佳化疗机会窗，及时抑制因手术刺激而迅速生长的残留癌细胞。区域性- 靶向性(器官靶向、细胞靶向) 提高了药物的有效性和机体的耐受性， 减少全身不良反应。 缓 释- 覆盖多个细胞增殖周期，尤其对于时间依赖性药物，将起决定性作用，使之由量变到质变！,术 中 区 域 性 缓 释 化 疗,22,A,B,C,Gompertz 实体瘤生长曲线,机会窗,1-2 week,23,手术带来的短暂的机会,缓释型,缓释型氟尿嘧啶- - 中人氟安,5-FU
6、特点,是胃肠道肿瘤最敏感的化疗药物之一半衰期短、代谢快、作用时问短，静脉给药半衰期仅有1020 min，腹腔灌注也仅能维持68 h的有效作用时间细胞周期特异性药物，氟尿嘧啶主要作用于细胞的s期(DNA合成期),缓释型氟尿嘧啶（中人氟安）,国内首创的长效缓释植入剂，其活性成分为氟尿嘧啶缓慢释放可达15d以上90%经门脉系统进入肝脏进行代谢，毒副作用小,主要适应证： 进展期消化道肿瘤根治术术中用药（包括腔镜手术） 病种：大肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌次要适应证： 以上病种的晚期姑息性手术术中用药； 癌性胸腹水； 失去手术机会的晚期病人介入治疗（影像学引导下经皮穿刺，内镜
7、下植入器植药 ）,缓释型氟尿嘧啶（中人氟安）,手术中、腹腔镜下播撒或植入：播撒部位为：a.癌床及其附近组织；b.与肿瘤相关的淋巴结及附近组织；c.易复发部位及回流大血管的根部。,使用方法,推荐剂量：600 900 mg需根据术中情况及病人个体情况调整,重点在瘤床、已侵犯组织的剥离面淋巴结清扫区域和血管根部周围,避免撒在吻合口、十二指肠残端、小肠表面及脉络化裸露的血管根部,安全用药三原则,1.多点：每个点用药量不超过150毫克2.固定：可用可降解的止血纱布、止血海绵、几丁糖薄膜、生物胶等材料固定3.放在安全的部位,不良反应及处理方法,渗出液增多:常规放置引流管充分引流；适当延长引流时间；撒药均匀
8、。粘连、梗阻：研究证明与对照组无统计学差异。不推荐在小肠壁撒药。吻合口漏：研究证与对照组无统计学差异。建议：1.不推荐在吻合口给药；2.吻合器缝合建议加缝几针；3.加强围手术期抗染；4.充分引流防止吻合口浸浴在渗出液中。术后炎性肠梗阻:消化道肿瘤术后常见并发症。与使用药物无关。骨髓抑制、消化道反应、脱发等全身化疗常见不良反应，术中区域性缓释化疗中极少见。,36,毕建威 等.中国肿瘤2007；16（4）：287-8,疗效,国际上至今尚未见公开发表的关于术中采用缓释型氟尿嘧啶腹腔内化疗对胃癌患者预后影响的多中心随机对照研究结论,日韩胃癌腹腔温热化疗八个临床研究,五年生存率：实验组 56.7% ,对
9、照组 41.5%而胃癌切除一周后开始并进行多个周期腹腔化疗的两个临床试验未显示出治疗利益。,中人氟安治疗胃癌的Meta分析,这项Meta分析共纳入7个研究，742例患者,T/C：试验组 / 对照组,曾林淼,等. 术中植入缓释氟尿嘧啶治疗胃癌有效性及安全性的系统评价J. 中国循证医学杂志. 2013, 13(8): 10011007,Meta分析表明中人氟安可降低胃癌术后复发率，提高生存率,中人氟安可显著提高进展期胃癌患者的生存率,41,胃肠道恶性肿瘤术中植入化疗粒子临床应用安全从目前资料讲，化疗粒子植入是目前控制胃肠道恶性肿瘤局部复发的一种较好方法其有效性高级别证据有待于多中心，随机，对照性临床研究证实,总结,thank you,
