1、医疗器械临床评价基本原则与常见问题分析,山东省食品药品监督管理局审评认证中心,法律依据,在医疗器械监督管理条例中提到，第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交包括临床评价资料在内的证明产品安全、有效的资料。,定义,医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。,临床评价的基本原则,临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。,临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、
2、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。,注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。,2015年5月国家食品药品监督管理总局发布了医疗器械临床评价技术指导原则。,临床评价的三种途径,对列入免于进行临床试验的医疗器械目录中的产品，有条件地免于临床试验；对同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价；按照医疗器械临床试验质量管理规范开展临床试验。,医疗器械临床评价技术指导原则的主要法规依据,医疗器械监督管理条例（国务院令
3、第650号）；医疗器械注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第4号）；医疗器械临床试验质量管理规范以及其他文件等。,需要注意的是，该指导原则适用于第二类、第三类医疗器械。注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。,提交申报产品相关信息与目录所述内容的对比资料；提交申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括基本原理（工作原理/作用机理）、结构组成、产品制造材料或与人体接触部分的制造材料、性能要求、灭菌/消毒方式、适用范围、使用方法等和相应支持性资料。,一、列入免于进行临床试验的医疗器械目录产品的临床评价要求,提交的上述资料应能证明申报
4、产品与目录所述的产品具有等同性。若无法证明申报产品与目录产品具有等同性，则应按照本指导原则其他要求开展相应工作。,需要注意的是：在按照免临床目录来提交临床评价资料的时候，遵循的原则就是该产品一定是工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的。,示例1,医用防护口罩,示例2,一次性使用皮肤缝合器由推片(12Cr18Ni9/06Cr10Ni10)、壳体(ABS)、手柄(PA/ABS)、缝合钉(022Cr17Ni12Mo2)组成，可选配拆钉器；可按照设计、缝合钉数量、缝合钉成形后的外形尺寸等不同分为若干型号及规格；产品以无菌形式提供；
5、供创伤及手术切口的表层皮肤缝合用。,示例3,血糖仪 （可以实现网络接入和远程数据传输 ）,目录中的描述：应用电化学、光化学等原理检测人体毛细血管全血和/或静脉全血中葡萄糖浓度，通常由主机和附件组成，可按工作原理、设计、技术参数、附加辅助功能等不同分为若干型号；与相应试纸配套，供患者进行血糖监测用，不用于糖尿病诊断。产品性能指标采用下列参考标准中的适用部分，如：GB/T 19634-2005 体外诊断检验系统 自测用血糖监测系统通用技术条件。,探讨,新技术、新概念、新功能的在目录中的医疗器械的临床评价。,第一批免于进行临床试验的二类医疗器械（488个）第一批免临床目录.doc,第二批免于进行临床
6、试验的二类医疗器械（267个）第二批免临床目录.doc,常见问题,与目录内的产品不相符。与豁免目录不符示例1.docx,有目录产品描述中“不包括”的内容。与豁免目录不符示例2.doc,与已上市产品的差异无支持性资料或资料不充分。与豁免目录不符示例3.docx,二、通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价要求,同品种医疗器械是指与申报产品以下方面基本等同的已获准境内注册的产品基本原理结构组成制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）生产工艺性能要求安全性评价符合的国家/行业标准预期用途,申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全有效性产生不利影响，可视为基本等同。,通过
7、申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据。临床试验应符合临床试验质量管理规范相关要求。,临床数据包括同品种产品的临床试验数据和非临床试验数据。 提供对照产品的临床试验数据需要获得对照产品生产企业的书面授权，以证明临床试验数据来源的合法性和真实性。,非临床试验数据相对比较复杂。对数据来源（文献检索和筛选）、分析方法、数据分析都有着严格的要求。审评原则：合理、科学，为产品适用范围提供依据。,注意：,1、证明申报产品和对比产品是同品种医疗器械。申报产品与同品种医疗器械的对比项目.docx,2、对同品种医疗器
8、械临床数据进行分析同品种临床评价.docx,三、临床试验,上市前，以注册为目的； 认可的机构进行； 预期的目的 预期人群 预期使用条件 预期的性能 预期的安全性和有效性,医疗器械临床试验是指：获得医疗器械临床试验资格的医疗机构（以下称医疗机构）对申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性按照规定进行试用或验证的过程。,对于在中国境内进行临床试验的医疗器械，其临床试验应在取得资质的临床试验机构内，按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求开展。注册申请人在注册申报时，应当提交临床试验方案和临床试验报告。,医疗器械临床试验的目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。医疗器械临床试验应当遵
9、循依法原则、伦理原则和科学原则。,术语,申办者，是指临床试验的发起、管理和提供财务支持的机构或者组织。研究者，是指在临床试验机构中负责实施临床试验的人。如果在临床试验机构中是由一组人员实施试验的，则研究者是指该组的负责人，也称主要研究者。,伦理委员会，是指临床试验机构设置的对医疗器械临床试验项目的科学性和伦理性进行审查的独立的机构。医疗器械临床试验管理部门，是指临床试验机构内设置的负责医疗器械临床试验组织管理和质量控制的处室或者部门。,多中心临床试验，是指按照同一临床试验方案，在三个以上（含三个）临床试验机构实施的临床试验。,知情同意，是指向受试者告知临床试验的各方面情况后，受试者确认自愿参加
10、该项临床试验的过程，应当以签名和注明日期的知情同意书作为证明文件。知情同意书，是指受试者表示自愿参加临床试验的证明性文件。,监查，是指申办者为保证开展的临床试验能够遵循临床试验方案、标准操作规程、本规范和有关适用的管理要求，选派专门人员对临床试验机构、研究者进行评价调查，对临床试验过程中的数据进行验证并记录和报告的活动。监查员，是指申办者选派的对医疗器械临床试验项目进行监查的专门人员。,核查，是指由申办者组织的对临床试验相关活动和文件进行系统性的独立检查，以确定此类活动的执行、数据的记录、分析和报告是否符合临床试验方案、标准操作规程、本规范和有关适用的管理要求。 核查员，是指受申办者委托对医疗
11、器械临床试验项目进行核查的人员。,检查，是指监管部门对临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行的监督管理活动。检查员，是指监管部门选派的对医疗器械临床试验项目进行检查的人员。,病例报告表，是指按照临床试验方案所规定设计的文件，用以记录试验过程中获得的每个受试者的全部信息和数据。,源数据，是指临床试验中的临床发现、观察和其他活动的原始记录以及其经核准的副本中的所有信息，可以用于临床试验重建和评价。源文件，是指包含源数据的印刷文件、可视文件或者电子文件等,不良事件，是指在临床试验过程中出现的不利的医学事件，无论是否与试验用医疗器械相关。严重不良事件，是指临床试验过程中发生的导致死亡或者健康状况
12、严重恶化，包括致命的疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需住院治疗或者延长住院时间、需要进行医疗或者手术介入以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常、先天缺损等事件。,标准操作规程，是指为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。临床数据，是指在有关文献或者医疗器械的临床使用中获得的安全性、性能的信息。,临床试验前,申办者应当完成试验用医疗器械的临床前研究，包括产品设计（结构组成、工作原理和作用机理、预期用途以及适用范围、适用的技术要求）和质量检验、动物试验以及风险分析等，且结果应当能够支持该项临床试验。质量检验结果包括
13、自检报告和具有资质的检验机构出具的一年内的产品注册检验合格报告。,申办者应当准备充足的试验用医疗器械。试验用医疗器械的研制应当符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求。,医疗器械临床试验应当在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行。所选择的试验机构应当是经资质认定的医疗器械临床试验机构，且设施和条件应当满足安全有效地进行临床试验的需要。,临床试验应当获得医疗器械临床试验机构伦理委员会的同意。列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的，还应当获得国家食品药品监督管理总局的批准。,临床试验前，申办者应当向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。 医疗器械临床试验备案表.doc,临床试
14、验前，申办者与临床试验机构和研究者应当就试验设计、试验质量控制、试验中的职责分工、申办者承担的临床试验相关费用以及试验中可能发生的伤害处理原则等达成书面协议。,在中华人民共和国境内开展医疗器械临床试验，应当遵循 医疗器械临床试验管理规范。,受试者权益保障,医疗器械临床试验应当遵循世界医学大会赫尔辛基宣言确定的伦理准则。 伦理审查与知情同意是保障受试者权益的主要措施。 申办者、临床试验机构和研究者不得夸大参与临床试验的补偿措施，误导受试者参与临床试验。,临床试验过程中，如修订临床试验方案以及知情同意书等文件、请求偏离、恢复已暂停临床试验，应当在获得伦理委员会的书面批准后方可继续实施。,应当尽量避
15、免选取未成年人、孕妇、老年人、智力障碍人员、处于生命危急情况的患者等作为受试者。,受试者参加试验应当是自愿的，且在试验的任何阶段有权退出而不会受到歧视或者报复，其医疗待遇与权益不受影响。退出不承担任何经济责任。,临床试验方案,医疗器械的特点种类繁多，牵扯领域广新技术应用快速发展不同类别产品风险的差异过大医疗器械监管起步晚,未在境内外批准上市的新产品，安全性以及性能尚未经医学证实的，临床试验方案设计时应当先进行小样本可行性试验，待初步确认其安全性后，再根据统计学要求确定样本量开展后续临床试验。,注意： 小样本可行性试验应当列入总方案进行伦理审查和备案。由于预试验做法、方案，目的等与后期的大规模临
16、床试验不同，预试验可列入安全性评价，但不能列入总样本量进行统计。,开展医疗器械临床试验，申办者应当按照试验用医疗器械的类别、风险、预期用途等组织制定科学、合理的临床试验方案。,医疗器械方案的设计至关重要！,设计决定了临床研究的质量和科研水平,没有严谨的设计达不到预期的结果产生错误的结论,误导临床医师和广大患者浪费宝贵的时间和科研经费 所以设计方案必须完整且缜密，不能“想到什么就做什么,做到哪步算哪步”。,临床方案撰写常见问题,1、临床试验设计应有一个清楚、准确的试验题目和试验目的 试验题目：体现受试产品名称、产品定位、临床设计类型、试验目的 试验目的：应提出需要解决的主要问题和辅助问题，体现申
17、办者对产品的定位，预期的用途、适应症或功能。,举例,题目：评价透明质酸钠软组织填充凝胶（产品名称）治疗鼻唇沟凹陷注射充填（产品定位）多中心，随机、双盲平行对照（设计类型）有效性和安全性研究（试验目的）。目的：通过比较透明质酸钠软组织填充凝胶和注射用修饰透明质酸钠凝胶对颜面系统疾病所致的鼻唇沟凹陷的安全性和有效性，证明透明质酸钠软组织填充凝胶的安全性和有效性不低于注射用修饰透明质酸钠凝胶的安全性和有效性。,2、临床试验设计应注意随机化原则与随机化的隐藏设计 参加临床试验的受试者随机分配到试验组和对照组； 通过随机，均衡干扰因素的影响，分配患者入组时采取隐匿方式，减少偏倚。,3、临床试验设计应明确
18、对照类型的选择 常用对照类型：平行对照； 设立对照组的主要目的：讲医疗器械给患者带来的效应（如症状、体征或其他病情的改变）与其他因素（如疾病的自然缓解、其他治疗措施等）的效应区别开来。,平行对照 器械A 结束 器械B 结束原则：专设、同步、均衡 专设：根据产品特点设立对照组，起到真正的“比较鉴别” 作用。同步：对照组和试验组同时按各自规定的方法进行。 均衡：所有可能影响到实验结果的因素都应当相似。,4、临床试验统计学假设检验类型和样本量计算 假设检验类型：优效性、非劣性、等效性。 优效性：试验组的治疗效果优于对照组。 非劣性：试验组的治疗效果不劣于对照组。 等效性：试验组与对照组的疗效相当。,
19、样本量计算 样本量的大小是按照受试产品的具体特征、主要疗效指标及其参数来确定的。应参照公开发表的国内外文献资料、国际标准、行业标准、预试验结果进行估算。,5、临床试验设计的设盲 设盲的盲法类型：双盲、单盲、非盲。 双盲：参与试验研究的人都处于盲态。 单盲：一般是盲受试者，研究者不设盲。疗效的评定应有严格的客观指标。 非盲：未设计盲法，但必须遵守随机化原则。,6、临床试验设计中应使用国际/国内公认的评价标准 评价标准非常重要！ 国际/国内公认的评价标准为统一规范标准化的准则，强调具有科学性的客观性。,7、临床试验设计中设定的指标量化可操作 医学上把人类所受到的疼痛感分为12个级别，级别越高，感受
20、到的疼痛感就越大。第1级：蚊子叮咬第2级：打过麻药后动手术第3级：情人间友好的打情骂俏第4级：父母恨铁不成钢的打骂第5级：用巴掌抽打，留下红色掌印第6级：不注意饮食引起的肠胃炎，肚子痛第7级：用棍棒打，留下黑紫色印记第8级：各种方式引起的大面积流血性外伤第9级：皮肉之苦，老虎凳、扎竹签、红烙铁等满清十大酷刑第10级：造成肢体残疾，如打仗中受伤被炸掉手指第11级：内脏痛，据说苏联特工发明了一种逼供法，把毛巾拧成螺旋状，让人吞下去，毛巾到胃部与胃壁缴在一起第12级：母亲分娩时的感觉,根据主诉疼痛的程度分级法(VRS法)0级：无疼痛。 I级(轻度)：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠无干扰。级(中度)：
21、疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰。级(重度)：疼痛剧烈，不能忍受，需用镇痛药物，睡眠受严重干扰可伴自主神经紊乱或被动体位数字分级法用0-3代表不同程度的疼痛，0为无痛，1为轻度疼痛，2为中度疼痛，3为重度疼痛,8、临床试验设计中诊断/疗效评价明确 目标适应症准确，入选标准明确。年龄在1865岁患者。符合腰肌劳损的临床诊断标准。依从性好，征得患者书面知情同意。,9、临床试验设计中观察时间科学有依据 符合临床诊疗习惯，便于研究者数据采集，减少违背方案数据。 如：研究一款治疗感冒的仪器，感冒自然病程一般在7天左右,通常感冒用药57天即可。故临床观察时间选择为7天，观察过程中详细记录，
22、直至头痛、流涕、咳嗽等感冒症状完全消除。,医疗器械临床试验方案应当包括下列内容：,（一）一般信息；（二）临床试验的背景资料；（三）试验目的；（四）试验设计；（五）安全性评价方法；（六）有效性评价方法；（七）统计学考虑；（八）对临床试验方案修正的规定；（九）对不良事件和器械缺陷报告的规定；（十）直接访问源数据、文件；（十一）临床试验涉及的伦理问题和说明以及知情同意书文本；（十二）数据处理与记录保存；（十三）财务和保险；（十四）试验结果发表约定。,失败案例,研究一种康复仪器可以帮助卒中患者尽快恢复 选择了100例卒中患者每天2次用康复仪治疗半小时，评价治疗前后功能恢复的程度和检测一些功能指标。,试
23、问:不用康复仪，随着时间的推移，是否也会有功能恢复呢?合理设计：设计同期、平行对照，另选择100例卒中患者,不用康复仪，在年龄、病程、疾病类型、疾病严重程度等方面都均衡可比的情况下，两组比较后才可以下结论。,研究绝经后妇女患骨质疏松症的患者血清IL-6及TNF浓度的变化，即骨质疏松症对某些细胞因子的定量影响。研究设计:选择绝经后骨质疏松患者50例,采用ELISA方法检测其血清中IL-6，TNF水平。选择50例正常青年妇女为对照，比较两组细胞因子水平差异。结论是两组数值差异有统计学意义，骨质疏松症会使细胞因子的水平发生了变化。设计是错误的吗？几个错误？,有意思的案例！但，你确定如他幸运？,蝌蚪啃
24、蜡,多中心临床试验,医疗器械临床试验应当在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行。多中心临床试验，是指按照同一临床试验方案，在三个以上（含三个）临床试验机构实施的临床试验。多中心临床试验的伦理审查应当由牵头单位伦理委员会负责。,如临床方案要求做100对（共200个病人） 选择三家机构每家机构入组66-67个病人，共200例。 选择两家机构每家机构入组200个病人，共400例。,多中心临床试验由多位研究者按照同一试验方案在不同的临床试验机构中同期进行。各临床试验机构原则上应当同期开展和结束临床试验。多中心临床试验结束后，各临床试验机构研究者应当分别出具临床试验小结，连同病历报告表按规定经审核
25、后交由协调研究者汇总完成总结报告。,临床试验机构和研究者职责,研究者应当严格遵循临床试验方案，未经申办者和伦理委员会的同意，或者未按照规定经国家食品药品监督管理总局批准，不得偏离方案或者实质性改变方案。但在受试者面临直接危险等需要立即消除的紧急情况下，也可以事后以书面形式报告。,研究者应当记录临床试验过程中发生的所有不良事件和发现的器械缺陷，并与申办者共同分析事件原因，形成书面分析报告，提出继续、暂停或者终止试验的意见，经临床试验机构医疗器械临床试验管理部门报伦理委员会审查。,研究者应当保证将临床试验数据准确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。病例报告表由研究者签署姓名，任何数据的更改均应当由
26、研究者签名并标注日期，同时保留原始记录，原始记录应当清晰可辨识。,临床试验机构和研究者应当确保临床试验所形成数据、文件和记录的真实、准确、清晰、安全。临床试验结束时，研究者应当确保完成各项记录、报告。同时，研究者还应当确保收到的试验用医疗器械与所使用的、废弃的或者返还的数量相符合，确保剩余的试验用医疗器械妥善处理并记录存档。,记录与报告,在临床试验中，研究者应当确保将任何观察与发现均正确完整地予以记录，并认真填写病例报告表。记录至少应当包括：（一）所使用的试验用医疗器械的信息，包括名称、型号、规格、接收日期、批号或者系列号等；（二）每个受试者相关的病史以及病情进展等医疗记录、护理记录等；（三）
27、每个受试者使用试验用医疗器械的记录，包括每次使用的日期、时间、试验用医疗器械的状态等；（四）记录者的签名以及日期。,临床试验记录作为原始资料，不得随意更改；确需作更改时应当说明理由，签名并注明日期。对显著偏离临床试验方案或者在临床可接受范围以外的数据应当加以核实，由研究者作必要的说明。,临床试验报告应当由研究者签名、注明日期，经临床试验机构医疗器械临床试验管理部门审核出具意见、注明日期并加盖临床试验机构印章后交申办者。多中心临床试验中，各分中心临床试验小结应当由该中心的研究者签名并注明日期，经该中心的医疗器械临床试验管理部门审核、注明日期并加盖临床试验机构印章后交牵头单位。,试验用医疗器械管理
28、,申办者应当参照国家食品药品监督管理总局有关医疗器械说明书和标签管理的规定，对试验用医疗器械作适当的标识，并标注“试验用”。,试验用医疗器械的记录包括生产日期、产品批号、序列号等与生产有关的记录，与产品质量和稳定性有关的检验记录，运输、维护、交付各临床试验机构使用的记录，以及试验后回收与处置日期等方面的信息。,试验用医疗器械的使用由临床试验机构和研究者负责，研究者应当保证所有试验用医疗器械仅用于该临床试验的受试者，在试验期间按照要求储存和保管试验用医疗器械，在临床试验后按照国家有关规定和与申办者的协议对试验用医疗器械进行处理。上述过程需由专人负责并记录。,基本文件管理,临床试验机构应当保存临床
29、试验资料至临床试验结束后10年。申办者应当保存临床试验资料至无该医疗器械使用时。,临床试验基本文件可以用于评价申办者、临床试验机构和研究者对本规范和食品药品监督管理部门有关要求的执行情况。食品药品监督管理部门可以对临床试验基本文件进行检查。,医疗器械临床核查,2016年4月20日，为了进一步强化临床试验效果，提高第二类医疗器械注册审批质量，山东省局在全省范围内启动了部分在审医疗器械临床试验真实性核查工作。,2016年6月8日，食品药品监管总局对在审的医疗器械注册申请中的临床试验数据真实性、合规性开展监督检查，并发布了检查要点（总局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告（2016年第98号）
30、 ）。,检查结果处理,检查结论按以下原则判定：（一）有以下情形之一的判定为存在真实性问题：1.注册申请提交的临床试验资料与临床试验机构保存的相应临床试验资料不一致的；2.临床试验数据不能溯源的；3.受试产品/试验用体外诊断试剂或试验用样本不真实的。（二）未发现真实性问题，但临床试验过程不符合医疗器械相关规定要求的，判定为存在合规性问题。（三）未发现真实性和合规性问题的，判定为符合要求。,对存在真实性问题的，依据中华人民共和国行政许可法医疗器械监督管理条例医疗器械注册管理办法体外诊断试剂注册管理办法等相关规定进行处理，对相应医疗器械注册申请不予注册。不涉及真实性但存在合规性问题的，对注册申请资料
31、和监督检查发现的问题进行安全性有效性综合评价，作出是否批准注册的决定。监督抽查情况和处理结果面向社会公布。,自本通告发布后，注册申请人如认为其注册申请临床试验数据存在真实性和严重合规性问题的，可以申请自行撤回。食品药品监管总局发布抽查的临床试验项目通告后，不再受理相关注册申请人自行撤回申请。,临床评价与临床试验,临床评价应得出以下结论： 在正常使用条件下，产品可达到预期性能； 与预期受益相比较，产品的风险可接受。,产品的临床性能和安全性能均有适当的证据支持。临床文献资料应该能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专著以及文献综述。临床经验数据：例如不良事件报告、任何进一步的临床研究结果，上市后监督研究、相同或类似器械的临床使用生成数据对于不在免临床目录中的产品且无法进行同品种医疗器械临床评价的产品，最适合的评价方法是临床试验。,
