1、药代动力学的计算,一 权重问题 数据典型者,权重影响不大. W=1,是(C-C)2,绝对误差平方和. 904 与 54 的重要性相同, 照顾高浓点多,Cmax,AUC准,T1/2误差大. W=1/C2,是(C-C)2/C2,相对误差平方和. 909 与 50.5 的重要性相同, 照顾低浓点多,T1/2准,Cmax,AUC误差大. W=1/C, 是折中办法,无数学意义,少用. W=1/SD,误差大者权重小,合理,用于群体药代.,权重对药代学参数的影响,1,权重=1/C2,二 AUC的计算1 AUC的计算有两大类型 一是统计矩法,一是积分法(1) 积分法是按曲线拟合的方程用积分求 曲线下面积.由于
2、拟合的不确定性,特别 是用权重为1/C2时,算出值会偏小.甚至出 现负值.因此,生物利用度研究规定用统 计矩法,药代学研究也规定要报统计矩的 AUC值.,(2) 统计矩法是按实测值分段用梯形法计 算AUC.该法计算简便,不受拟合的影响.但单纯梯形法计算结果有时与NOLIN计算值不同.引起困惑.分析其原因是: 曲线前端的梯形计算考虑不周全 曲线尾端钭率的计算考虑不周全 曲线尾端面积受尾点(Cn)影响很大 因此,NOLIN报告几个新参数: zeta终末端钭率, Cn_p预期尾点浓度 C0_p预期零点浓度.,(3) 如何合理的计算曲线尾端钭率 在最后 5 点中取组合选择, 不考虑两点的组合,最后二点
3、必须至少取一点. 则有 15 种方式:点号分别是: 123,124,125,134,135,145,234,235,245 1234,1235,1245,1345,2345,12345 分别作lnC-T的直线回归,以相关系(R)绝对值最大者为最佳,取其钭率为zeta 按最佳方程,估算最后一点浓度Cn_p 报告zeta,Cn_p,及所取的点号Nz,由AUC尾端估算zeta,Cn_p,含1,2尾点的15 个组合,以相关系数R最大者回归,(4) 如何用预期尾点浓度计算AUC 以预期尾点浓度Cn_p代替实测尾点浓度 Cn,(因为该点常在最低检测限附近,误差较大),计算AUC(0-tn). 以Cn_p/
4、zeta计算最后点(tn)之后的面积.加上前面的AUC(0-tn),即AUC(0-). 为了避免混淆,NOLIN对符号作一些规定. AUCo(0-tn),AUCo(0-)是实测值梯形法 AUCp(0-tn),AUCp(0-)是预期值梯形法,AUC的尾端计算上图是积分法 ，下图是梯形法,合理,合理,CNp,CNp,(5) 如何合理的计算静注时曲线前端预期值 曲线前端C0到C1的梯形计算在单纯梯形法中常考虑不周. 静注时C0点浓度无法准确测定.测出值常偏低(尚未充分分布或时间已过).应按前述作前端2-4点的lnC-T的直线回归,以相关系数(R)最大者为最佳.如R0.8则取2点建回归线方程. 按最佳
5、方程,估算零浓度C0_p 报告C0_p,及所取的点号Nc0,(6) 如何计算非静注时曲线前端预期值 曲线前端C0到C1的梯形计算,应考虑滞后时间(lagT)的影响.在单纯梯形法中以C0或C1开始计算,考虑不周. 非静注时应按前述作前端3-4点的lnC-T作直线回归,以相关系数(R)最大者为最佳.如R0.8则取2点建回归线方程. 按最佳方程,估算滞后时间(lagT) 计算由lagT到T1的梯形面积.加上以后面积(由T1到Tn的面积),AUC的前端计算,合理,合理,三 拟合优度检验 拟合优度检验的参数是: R2 = 1 - (C-C)2/C2 = 1 相对误差平方和 故相对误差平方和越小越好. 由
6、于拟合优度的隐含权重是1/C2, 而且房室数越多优度越好. 无法进行房室及计算方法的分析比较. 房室判断法引入了拟合参数,实用价值比 拟合优度检验好,较为常用.,四 房室数判定 1 AIC(Akaikes information Criterion,赤田判据) AIC = N * ln We + 2P P是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和 AIC与房室数,时间点数有关.比较全面 1) AIC小的房室为好.AIC为负值时越负越好. 2) 在F检验无统计意义时,取较少的房室数 3) 各例房室数不同时,取多数的最佳房室数.不足之处是: 1) 在W=1时,AIC值与血浓单位有关.在W=1/C2
7、时则无关.而其他药代学参数则基本无关. 2) 无法进行权重判别.,2 其他房室数判定法 SBC(Schuwart-Bayes Criterion,许贝氏判据) SBC = N * ln We + lnN*P P是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和 SBC法修正了点数的影响,数学根据更为合.NOLIN已收入作为报告内容.但仍有AIC的二个不足之处. 从量纲分析角度,可再作改进. SSC = N * ln( We*S) + lnN*P S=1/G(3-R),G是所有血浓的几何均数,R是权重分母指数+1,W=1/C2时R=3,W=1/C时R=2,W=1时R=1. SSC克服了AIC,SBC的不
8、足,并可进行权重比较.,五 双峰现象的计算1 判别是实验误差,还是确有双峰. 1) 第2峰前后,有5个点呈V形, 小波动不算 2) 在同样时间出现. 在药后3-4小时,多与胆肠循环,胃肠循环有关.是再次吸收. 在药后7-9小时,多与大肠吸收有关.是分段吸收,或胆汁中代谢物在大肠降解后再次吸收.,双峰现象,ke,ka,ka2,lagT,lagT2,5点呈V形,小波动不算,六 类似内源物的问题1.药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长. 2.房室模型拟合,常为多室模型.应尽量多取点数. 3.应取内源物进行至少24h的血浓检测,作为校正.4.注意:用给药前血浓进行校正,是不妥的.5.实测值减内源值为校正值,6.校正值可能为负,在检出限范围内者可以不计,结束,谢谢,
