1、肺癌治疗科普知识手册目录一、肺的解剖和生理概要二、肺癌病理学三、肺癌诊断检查四、肺癌的治疗五、香港部分肺癌新特药物六、临床试验招募肺癌患者信息附录：参考文献一、肺的解剖和生理概要1.肺的解剖图2.肺的生理功能（1）主气司呼吸这有两个方面的涵义：一是主呼吸之气，即指肺是气体交换的场所；二是主一身之气，即指肺有主司一身之气的生成和运行的作用。（2）主行水这是指肺气的宣发肃降作用推动和调节全身水液的输布和排泄。肺以其气的宣发与肃降作用输布水液，故说“肺主行水”。又因为肺为华盖，在五脏六腑中位置最高，参与调节全身的水液代谢，故称“肺为水之上源”。（3）朝百脉，主治节肺朝百脉，是指全身的血液都通过百脉流
2、经于肺，经肺的呼吸，进行体内外清浊之气的交换，然后再通过肺气宣降作用，将富有清气的血液通过百脉输送到全身。肺主治节，是指肺气具有治理调节肺之呼吸及全身之气、血、水的作用。二、肺癌病理学1.大体分型根据肿瘤的发生部位，肺癌的病理大体分型可分为两种类型。（1）中央型：肿瘤发生在段支气管开口以上的支气管。（2）周围型：肿瘤发生在段支气管开口以下的支气管，即从次段支气管至肺泡。2.组织学分类世界卫生组织（WHO）将肺癌的组织学表现分为以下几类。（1）腺癌（2）鳞状细胞癌（3）大细胞癌（4）腺鳞癌（5）小细胞癌（6）其他类型肺癌（如支气管腺癌、类癌、癌肉瘤等，均较少见）3.其他分类根据肺癌的生物学特性和
3、治疗方法的不同把肺癌分为两大类。（1）小细胞肺癌（SCLC）（2）非小细胞肺癌（NSCLC）4.肺癌的扩散与转移同其他大多是的恶性肿瘤一样，肺癌的扩散与转移包括直接浸润、淋巴道转移、血道转移和种植转移四种。特别要指出的是，肺癌出现扩散与转移并不与原发灶的大小有直接的关系，有些肺内的原发病灶不大，但却已发生了远处转移，如骨转移和脑转移，这在小细胞癌或腺癌较为常见。种植转移多见于恶性胸腔积液。三、肺癌诊断检查肺癌的临床诊断必须依据临床表现和各种影像学结果进行综合分析，但最后确诊必须取得细胞学或病理组织学的证据。任何没有细胞学或病理组织学证据的诊断，都不能视为最后的诊断。肺癌的检查手段通常有以下几种
4、。1.X 线检查2.CT 检查3.MRI 检查4.PET 和 PET/CT 检查5.肺癌的细胞学检查（1）痰细胞学检查（2）胸腔积液癌细胞学检查（3）经皮肺穿刺细胞学检查6.肺癌的内镜检查（1）纤维支气管镜检查（2）支气管超声内镜检查（3）纵隔镜检查术（4）胸腔镜检查四、肺癌的治疗肺癌的治疗主要是以手术治疗为主，放化疗为辅的综合治疗。在选择治疗方案时，应从患者全身情况、肺癌的临床病期、病理分型、有无重要的合并症来综合考虑。非小细胞肺癌首选手术治疗，小细胞肺癌首选化疗。以下是几种常见的肺癌治疗方法。1.手术治疗（1）手术适应症临床期、期和部分A 期的非小细胞肺癌；N2 的A 期肺癌经新辅助治疗和
5、能手术切除者；局限期小细胞肺癌经化疗后取得缓解者。（2）手术术式以肺叶切除加肺门纵膈淋巴结清扫为首先术式。其他术式包括全肺切除术、肺局部切除术、扩大性肺切除术、气管支气管和（或）血管成型肺切除术。各类术式的选择必须按照最大限度切除肿瘤、最大限度保留肺组织的原则，根据具体情况具体决定。（3）手术禁忌症严重心、肺、肝、肾功能损害；严重糖尿病；有远处转移者。2.化学治疗（1）小细胞肺癌的化疗小细胞肺癌对化疗高度敏感，因此，其被列为有可能用化疗治愈的疾病。小细胞肺癌目前的标准化疗方案为 EP，近年公认较好的方案还有 IP。（2）非小细胞肺癌的化疗非小细胞肺癌对化疗的敏感性不如小细胞肺癌。目前对非小细胞
6、肺癌化疗的共识有：早期肺癌可采用辅助化疗，局部晚期肺癌采用新辅助化疗或辅助化疗或同步化放疗，晚期肺癌采用姑息化疗。化疗方案以两药联合含铂方案为标准方案，化疗周期为 4-6 个周期，首个化疗方案治疗失败后可考虑二线化疗。目前常用的化疗方案有EP、NP、GP、TP、DP、PP。二线化疗的标准方案为多西紫杉醇或培美曲塞二钠单药化疗。3.放射治疗放射治疗是肺癌的重要治疗方法之一，尤其在临床期、期的肺癌患者，如果因各种原因不能或不愿手术者，应选择放射治疗。肺癌的放射治疗分为以下三种。（1）根治性放射治疗：以达到消灭原发性肺癌病灶及其区域转移淋巴结、使患者恢复健康为目的。（2）姑息性放射治疗：以抑制肿瘤生
7、长、减轻痛苦、改善生活质量为目的。（3）综合性放射治疗：分为术前放射治疗、术中放射治疗和术后放射治疗。4.靶向治疗靶向治疗是指针对那些促进癌症发生发展的缺陷基因和蛋白的治疗方法。在某些肺癌细胞中，这些异常蛋白通常大量存在。目前可应用于肺癌的分子靶向药物有：抑制 T-细胞增殖和细胞因子产生的免疫疗法 PD-1 抑制剂（健痊得、Opdivo 等）、表皮生长因子受体络氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等）、ALK抑制剂（克唑替尼）和抗血管生成剂（贝伐单抗）。5.中医药治疗在我国，中医药治疗肺癌的特点是肿瘤缓解率低，但临床获益率较高，也就是说中医药在缓解症状、提
8、高生活质量、延长生存期等方面具有优势。术后应用中医药维持治疗，可以提高免疫力，防止肿瘤复发、转移；中医药与放疗、化疗联合治疗，可以起到减毒增效的作用，帮助患者身体恢复，减轻化疗药物、放射线带来的毒副作用，增强肿瘤细胞对化疗药物和放射线的敏感度，提高化疗、放疗的疗效。中医治疗以辩证论治为核心，具体方式包括汤剂、中成药、中药注射剂以及中医外治法等。6.其他治疗其他治疗包括免疫靶向治疗、基因治疗。五、香港部分肺癌新特药物1.健痊得（Pembrolizumab，Keytruda）【生产厂家】默沙东【药品简介与机理】PD-1 配体（PD-L1 和 PD-L2）与 T 细胞上的 PD-1 受体的结合，抑制
9、 T-细胞增殖和细胞因子产生。某些肿瘤中有 PD-1 配体上调，可通过此信号通路抑制活性免疫 T 细胞对肿瘤的监控。Keytruda 是一种单克隆抗体结合至 PD-1 受体，阻断它与 PD-L1 和 PD-L2 相互作用，释放 PD-1 通路-介导的免疫反应的抑制作用，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因型小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可降低肿瘤生长速度。【适应症】适用于无法手术切除或转移性黑色素瘤，且使用 ipilimumab 及 BRAF 抑制剂治疗后出现疾病恶化的患者；铂类化疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌；携带 EGFR 或 ALK 肿瘤基因突变的患者在接受 FDA 批准疗法后仍出现疾
10、病进展。【规格】50mg 冻干粉，100mg/4ml 注射剂。【推荐用法用量】2mg/kg，静脉输注 30min，每三周一次。【不良反应】最常见不良反应有疲劳、咳嗽、恶心、瘙痒、皮疹、食欲减低、便秘、关节痛和腹泻（20%）。【警告和注意事项】免疫介导不良反应：根据反应严重程度予以糖皮质激素。（1）免疫介导肺炎：中度免疫肺炎保留治疗意见，对严重或危及生命肺炎则永久终止。（2）免疫介导结肠炎：中度反应保留治疗意见，严重和对危及生命结肠炎则永久终止。（3）免疫介导肝炎：监视对肝功能中变化。中度反应保留治疗意见，对严重或危及生命转氨酶或总胆红素升高永久终止。（4）免疫介导肾炎和肾功能不全：监视在肾功能
11、中变化。中度反应保留治疗意见，对严重或危及生命血清肌酐升高永久终止。（5）免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进：监测甲状腺功能变化。需要时开始甲状腺激素替代。（6）胚胎胎儿毒性：对胎儿有致畸危害。因对胎儿潜在风险，应采取有效避孕措施。【特殊人群的使用】哺乳妇女应停止哺乳或停药。2.Nivolumab（Opdivo）【生产厂家】百时美施贵宝【药品简介与机理】Nivolumab 是一种作用于人程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体。PD-1 配体（PD-L1和 PD-L2）与 T 细胞上的 PD-1 受体的结合，抑制 T-细胞增殖和细胞因子产生。某些肿瘤中有 PD-1 配体上调，可通过此信号通路
12、抑制活性免疫 T 细胞对肿瘤的监控。Nivolumab 是一种人免疫球蛋白 G4(IgG4)单克隆抗体，结合至 PD-1 阻断它与 PD-L1和 PD-L2 相互作用，释放 PD-1 通路介导的免疫反应的抑制作用，包括抗肿瘤免疫反应。在同基因型小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可降低肿瘤生长速度。【适应症】（1）用于不可切除或转移性黑色素瘤伊匹单抗治疗后疾病进展，可单用本药；若有 BRAF V600 变异阳性者，则使用 BRAF 1抑制剂。与伊匹单抗联用治疗 BRAF V600 野生型黑色素瘤患者。 2（2）治疗曾用含铂化疗后疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌；肿瘤有 EGFR 或 ALK变异
13、的患者接受了 FDA 批准治疗后疾病仍进展，方接受 Opdivo 治疗。（3）晚期转移性肾细胞癌。【规格】40mg/4ml，100mg/10ml，注射剂。【推荐用法用量】（1）治疗不可切除或转移性黑色素瘤每两周一次，3mg/kg。 1联合伊匹单抗治疗：Opdivo 1mg/kg 治疗后，当天接受伊匹单抗治疗，每三周一次， 2进行四次后，每两周一次 3mg/kg。（2）治疗转移性非小细胞肺癌每两周一次，3mg/kg。【不良反应】单药使用最常见不良反应为皮疹；联合伊匹单抗使用常见不良反应为红疹，瘙痒，头痛，呕吐和肠炎。【警告和注意事项】免疫介导不良反应：根据反应严重程度予以糖皮质激素。（1）免疫介
14、导肺炎：中度免疫肺炎中断治疗，对严重或危及生命肺炎则永久终止。（2）免疫介导结肠炎：单药使用，出现中重度反应应中断治疗，严重危及生命结肠炎则永久终止用药。 1联合伊匹单抗使用，中度反应应中断治疗，严重危及生命的结肠炎则永久终止用药。 2（3）免疫介导肝炎：监视对肝功能中变化。中度反应保留治疗意见，对严重或危及生命转氨酶或总胆红素升高永久终止。（4）免疫介导肾炎和肾功能不全：监视在肾功能中变化。中度反应保留治疗意见，对严重或危及生命血清肌酐升高永久终止。（5）免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进：监测甲状腺功能变化。需要时开始甲状腺激素替代。（6）胚胎胎儿毒性：对胎儿有致畸危害。因对胎儿潜在风
15、险，应采取有效避孕措施。【特殊人群的使用】哺乳妇女应停止哺乳。3.色瑞替尼（Ceritinib，Zykadia)【生产厂家】诺华【药品简介与机理】Ceritinib 是一种靶向 ALK 融合蛋白、胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)、胰岛素受体(InsR)和 ROS1 的激酶抑制剂，对 ALK 活性最强。Ceritinib 可抑制 ALK 的自身磷酸化，在体外和体内都能抑制 ALK 依赖癌细胞的增殖。Ceritinib 抑制表达 EML4-ALK 和 NPM-ALK 融合蛋白的细胞系在体外的增殖，在小鼠和大鼠中显示出剂量依赖性 EML4-ALK 阳性 NSCLC 异种移植瘤的生长抑制。在携带对
16、克唑替尼耐药的 EML4-ALK-阳性 NSCLC 异种移植瘤小鼠中，Ceritinib 在临床相关浓度范围时表现出剂量依赖的抗肿瘤活性。【适应症】适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、对克唑替尼进展或不能耐受的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。【规格】150mg 胶囊。【推荐用法用量】每天 1 次，750mg(5 片)。空腹口服，口服直至疾病进展或不可耐受。与克唑替尼一样，服药期间不能饮用葡萄汁和柚子汁。【不良反应】最常见不良反应包括腹泻、恶心、转氨酶升高、呕吐、腹痛、疲乏、食欲减退和便秘等。【警告和注意事项】（1）严重和持续胃肠道毒性：38%患者由于发生腹泻恶心呕吐或腹痛需要调整
17、剂量。如止吐药或止泻药无反应，应减低剂量。（2）肝毒性：Zykadia 或有肝毒性，至少每月检查肝功。出现肝损伤时考虑暂停、减低剂量或永久终止 Zykadia 治疗。（3）间质性肺疾病（ILD）/肺炎：4%患者发生，诊断有治疗相关 ILD/肺炎应永久终止 Zykadia 治疗。（4）QT 间期延长：Zykadia 可能导致 QTc 间期延长。要监视患者的心电图和电解质情况。若患者有充血性心衰，缓慢性心律失常，电解质异常，或患者正在使用已知延长 QTc间期药物的话，则不给药或减低剂量，或永久终止 Zykadia 治疗。（5）高血糖：Zykadia 或致高血糖。监视血糖水平，并服用抗高血糖药物。如
18、果无法控制血糖，考虑不给药或降低剂量，或永久终止 Zykadia 治疗。（6）心动过缓：Zykadia 或致心动过缓，定期监视心率和血压，若无法控制，则不给药或降低剂量，或永久终止 Zykadia 治疗。（7）胚胎胎儿毒性：Zykadia 可能危害胎儿，告知女性服药期间做好避孕措施。【药物相互作用】（1）CYP3A 抑制剂和诱导剂：使用本药时，应避免同服强 CYP3A 抑制剂或诱导剂，如果必须同时使用，应降低 Zykadia 剂量。（2）CYP3A 和 CYP2C9 底物：使用本药时，应避免同服治疗指数（therapeutic indices）较窄的 CYP3A 和 CYP2C9 底物药物。4
19、.阿法替尼(Afatinib，Gilotrif)【生产厂家】勃林格殷格翰公司【药品简介和机理】阿法替尼是一种口服药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体 2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。阿法替尼为不可逆转的 ErbB 家族阻断剂，能抑制信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过 ErbB 家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发，所以同时抑制多个 ErbB 家族成员(如 EGFR，HER2，ErbB3 及 ErbB4)，能较有效地中断下游信息传导。癌细胞中 ErbB 家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常，可能引发各种实质固态肿瘤。受
20、体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制：受体变异(例如：肺癌肿瘤 EGFR 变异)、受体过度表达(例如：乳癌肿瘤HER2 过度表达)或配体过度表达。【适应症】适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者。【规格】20mg，30mg 和 40mg 片剂。【推荐用法用量】Gilotrif 的推荐剂量是 40mg 口服，每天 1 次，直至疾病进展或患者不能耐受。在餐前至少 1 小时或餐后 2 小时服用 Gilotrif。【不良反应】最常见的毒副作用是腹泻、皮疹、
21、恶心、高血压、厌食、无症状的 QT 间期延长和蛋白尿。随着剂量增加，可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。【警告和注意事项】（1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应患者不给Gilotrif。（2）大疱和剥脱性皮肤疾病：0.15%患者中生严重大疱、起泡和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应应终止药物。对严重和延迟皮肤反应暂不给 Gilotrif。（3）间质性肺病(ILD)：在 1.5%患者中发生。对肺症状急性发作或恶化不给Gilotrif。如被诊断 ILD 终止 Gilotrif。（4）肝毒性：在 0.18%患者中发生致命性肝损伤。需定期肝功能监视。对肝功能受损严重或恶化暂停或终止 Gilotrif。（5）角膜炎：在 0.8%患者中发生。（6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。忠告女性该药对胎儿有潜在危害和建议高效避孕。【药物相互作用】
