1、2015,内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播,舒良等, 帕利哌酮缓释片临床用药指导意见, 中国新药杂志, 2011, 20(16),帕利哌酮缓释片临床用药指导意见解读,目录,背景与目的药理学特征临床治疗学特征剂量用法特殊人群不良反应及处理常见问题解答,舒良等, 帕利哌酮缓释片临床用药指导意见, 中国新药杂志, 2011, 20(16),精神分裂症治疗目标向“关注功能恢复”的逐步演变,背景与目的,背景： 众多专家将临床用药经验同循证医学数据结合，撰写了帕利哌酮缓释片临床用药指导。其中，循证的依据主要来源于国内外帕利哌酮缓释片说明书；中国注册研究、3034-急性期研究和3035-稳
2、定期换药研究，以及国外若干项重要研究 目的： 旨在提高帕利哌酮缓释片临床使用的科学性和规范性，为临床医生和病人提供更好的治疗选择 专家组： 舒良、蔡焯基、吉中孚、江开达、司天梅、张鸿燕、梅其一、 贾福军、陆峥、许秀峰、孙静、邓红、关念红、李晓白、焦志安、张克让,目录,背景与目的药理学特征临床治疗学特征剂量用法特殊人群不良反应及处理常见问题解答,药理学特征,新的化学实体极少经肝药酶代谢新的OROS技术,新的治疗结局,经PSP验证可明显改善个人和社会功能,芮达帕利哌酮缓释片,新的OROS技术,新的分子结构,帕利哌酮ATC code( N05AX13),24小时渗透性给药系统,药理学特征-新化学实体
3、,9,帕利哌酮与利培酮受体亲和力的差异,Averaged from cloned human receptor data from the Psychoactive Drug Screening Program database (http:/pdsp.med.unc.edu/pdsp.php), and references therein,JA Gray and BL Roth Molecular Psychiatry (2007) 12, 904922,药理学特征-帕利哌酮体内代谢特征,帕利哌酮在体内主要消除途径是肾脏，约59%以原型从肾脏排出 仅少于10%经过肝脏细胞P450酶发生氧化
4、反应消除,利培酮中国说明书；帕里哌酮缓释片中国说明书,帕利哌酮受极少的药物相互作用影响，避免联合用药带来的血药浓度波动,精神药理学-第2版,OROS缓释技术保证帕利哌酮快速平稳释放,Conley R, et al. Curr Med Res Opin 2006; 22(10): 1879-92,控制剂型血药浓度波动显著小于速释剂型,帕利哌酮缓释片“快速平稳”的释放特性使得6mg体内：24小时内即可达到7.5ng/ml以上的有效血药浓度，及65%以上的D2受体占有率OROS技术保证快速达到有效受体占有的同时，减小峰谷波动，降低EPS等不良反应,Stahls essential psychopha
5、rmacology 3rd edition, 2008Data on file,目录,背景与目的药理学特征临床治疗学特征剂量用法特殊人群不良反应及处理常见问题解答,起效迅速全面控制症状有效改善患者的社会功能安全耐受性良好,15,临床治疗学特征,帕利哌酮缓释片治疗，与安慰剂相比第4天即显著改善症状,帕利哌酮缓释片起效迅速,1. J. Kane et al. Schizophrenia Research (2007) 90:147-161；2. Marder S, Kramer M, Ford L, et al. Biol Psychiatry 2007 June；3. Davidson M, E
6、msley R, Kramer M, et al. Schizophr Res. (2007) 93:117-130；4.Meltzer HY et al. J Clin Psychiatry.(2008); 69(5):817-29,帕利哌酮缓释片持久改善社会功能,Meltzer HY et al. J Clin Psychiatry.(2008); 69(5):817-29,帕利哌酮缓释片安全性：与利培酮虚拟研究,6-12mg/d帕利哌酮缓释片不良事件（5%）与利培酮2-4mg/d相当,Turkoz et al. BMC Psychiatry 2011, 11:21,帕利哌酮缓释片引起体重
7、增加、嗜睡和激越风险小,M.P. Jones, ets., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 48-No. 6/2010（383-399）,目录,背景与目的药理学特征临床治疗学特征剂量用法特殊人群不良反应及处理常见问题解答,适用人群,可作为精神分裂症各型首发、复发患者首选用药之一对其他药物疗效或耐受性不佳的患者，可作为换药选择之一,有研究显示，帕利哌酮缓释片能有效预防复发。长期使用在安全性和依从性上存在优势,Rui Q, et al. Progress in neuro-psychopha
8、rmacology 53 45-53,精神分裂症病程及药物剂量关系,舒良等, 帕利哌酮缓释片临床用药指导意见, 中国新药杂志, 2011, 20(16),帕利哌酮缓释片急性期治疗,舒良等, 帕利哌酮缓释片临床用药指导意见, 中国新药杂志, 2011, 20(16),大部分患者起始剂量6mg/d，急性期目标剂量6-12mg/d对于复发、住院治疗、年轻体壮或兴奋激越明显的患者，一般建议从6mg/天，甚至更高剂量起始,25,Y. Nazirizadeh, et al. Eur J Clin Pharmacol; 2010, Apr. 1,平均D2受体占有率%,颞叶皮层纹状体,帕利哌酮ER剂量（mg/
9、d）,13例精神分裂症患者接受帕利哌酮缓释片3、9或者15mg/d治疗2-6周，对其纹状体和颞叶进行PET扫描，记录D2受体的占有率,D2受体占有率呈剂量依赖性 3mg 平均D2受体占有率不足60%，未达到有效治疗所需受体占有率 9mg 相对于多数患者可能是目标剂量 对不同患者剂量需要考虑个体差异,25,53%,58%,从D2受体占有率看帕利哌酮缓释片的目标剂量,76%,77%,78%,80%,中国急性期可变剂量试验-剂量分布,3034研究：研究可变剂量帕利哌酮缓释片治疗急性恶化的精神分裂症患者的疗效、安全性、耐受性。为期8周，开放性、单组、多中心。N=602,余一旻等，上海精神医学，Vol
10、22, No.6,研究急性期患者起始剂量都为6mg/天第2周时，仅有2%的患者由于不能耐受下调到3mg/天；第8周时，仅有4%的患者停留在3/天，9-12mg/天的比例约为55%,巩固期治疗,维持期治疗,中国获批维持期适应症长期研究-剂量分布,中国人群长期研究剂量数据：基线6mg起始的人群占97.5%，之后各研究期6mg约占20%，3mg剂量使用不足5%；9mg及12mg总体占约70-80%的人群，各时期平均剂量约为9mg/d，12mg占到约40%,Rui Q, et al. Progress in neuro-psychopharmacology 53 45-53,其他药物不满意者换用帕利哌
11、酮ER治疗,换药剂量分布分析,Schreiner A et al. Presented at EPA Congress, Munich, Feb 27 March 2, 2010,一项国际、单臂开放、6个月，对既往利培酮不满意换用帕利哌酮缓释片治疗（n=694）的患者进行分析,对因疗效不满意而换药者，77%为6-12mg/d，其中9-12mg/d占到43%对因耐受性不佳而换药者，78%为6-12mg/d，其中9-12mg/d占到28%,至少一周,大约2-4周,几周-数月,换药方法推荐,目录,背景与目的药理学特征临床治疗学特征剂量用法特殊人群不良反应及处理常见问题解答,特殊人群-老年患者,起始剂
12、量宜小，加量速度宜较缓由于老年患者更易出现肾功能下降，剂量选择上应小心，必要时监测肾功能：肾功能正常：初始剂量3mg，目标剂量与成人类似肾功能减退：按照肾功能减退的程度下调目标剂量注意老年患者的共病及心血管不良反应等情况，监测心率,目录,背景与目的药理学特征临床治疗学特征剂量用法特殊人群不良反应及处理常见问题解答,不良反应及处理,临床最常见的是：EPS、高催乳素血症EPS高剂量组912mg的发生率比中低剂量组36mg/d高。发生率一般在5%，可短期合并苯海索静坐不能可合并抗胆碱能药物，苯二氮卓类药或受体阻滞剂（如心得安）等治疗,催乳素相关不良事件发生率低（3%）目前尚无有效治疗方法如病情稳定，
13、可适当降低药物剂量合并小剂量阿立哌唑合并中药治疗，如乌鸡白凤丸必要时相关专科治疗,不良反应及处理,不良反应及处理,头痛、嗜睡较为常见一般轻度-中度，多为一过性常无需特殊处理若嗜睡较为严重，可考虑改为晚上服用,目录,背景与目的药理学特征临床治疗学特征剂量用法特殊人群不良反应及处理常见问题解答,疗效相关Q1:帕利哌酮与利培酮化学结构类似，使用利培酮足量足疗程治疗效果不佳的患者，换用帕利哌酮缓释片的疗效如何？A: 尽管帕利哌酮与利培酮在化学结构比较类似，但是帕利哌酮缓释片与利培酮片剂或口服液的药理学特征还是存在较大差异：一是二者的受体作用谱存在一定区别，二是帕利哌酮缓释片由于采用了OROS技术，能够
14、长时间保持稳定的血药浓度，保证稳定的中脑-边缘系统的D2受体占有率。这两方面的药理学差异决定了两个药物的临床治疗学特点是不同。 事实上，国外PERFlexS研究及国内3035研究均为治疗不满意的非急性期精神分裂症患者的换药研究，两项研究均表明服用利培酮足量足疗程仍疗效不满意者，换用帕利哌酮缓释片后症状可以进一步获得改善，治疗有效率，即PANSS减分率20%的患者比例分别为58.3%和64.4%。 因而，从理论上以及临床研究数据上，均提示使用利培酮治疗疗效不佳的患者换用帕利哌酮缓释片仍有较大可能性获得进一步疗效获益。 有必要指出的是，临床上有少部分患者在足够剂量、足够疗程的利培酮治疗下，核心症状
15、改善甚微，对于此类患者，应用帕利哌酮缓释片进行治疗显著改善的可能性相对较小。,Q2：帕利哌酮缓释片对难治性精神分裂症患者的治疗如何？,A：难治性精神分裂症是指基于既往两种及以上化学结构不同的药物足量足疗程的治疗，仍治疗反应不佳的患者。 因此遇到难治性病例首先要仔细复习既往病史及用药史，论证既往用药是否足量足疗程，分析既往哪些药物有一定症状改善的作用。如果患者既往用药中未使用过帕利哌酮缓释片，可以尝试帕利哌酮缓释片单药足量足疗程治疗。如果患者既往使用过多种抗精神病药物，其中包括帕利哌酮缓释片，而且帕利哌酮缓释片显示出有部分疗效，可以考虑将帕利哌酮缓释片与另一种既往使用有部分疗效，且受体作用谱不同
16、的药物合并使用，以期获得较为满意的疗效。,Q3：精神分裂症病人多有睡眠障碍，帕利哌酮缓释片 对病人的睡眠有何改善作用？,A：一项为期14天、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示， 服用帕 利哌酮缓释片9mg/d治疗组与安慰剂组相比，发现睡眠潜伏期和入睡后觉醒 次数明显减少，同时总睡眠时间和快速动眼相睡眠时间均显著延长。可能与 帕利哌酮分子对5-HT7受体有较强亲和力有关，有潜在改善患者的睡眠结构的 作用。 有必要指出的是，尽管临床研究证明帕利哌酮缓释片可以改善睡眠，尤其是改 善睡眠的结构，提高睡眠质量，但是也在临床中观察到少量服用帕利哌酮缓释 片的患者可能会发生睡眠障碍，表现为失眠，入睡
17、困难，这属于帕利哌酮缓释 片的不良反应之一，人群发生率大约5%。,Q4：帕利哌酮缓释片如何有效地改善患者社会功能？,A：对于精神分裂症患者的社会功能恢复，需要通过多个方面和环节来实现，试图通过某个具体环节或者某个具体的分子机制来完全解释社会功能的改善是不科学的。但是很显然，及早、恰当的药物治疗对于精神分裂症患者社会功能恢复是非常重要的。 帕利哌酮缓释片作为目前新型的抗精神病药物，有很多有力的循证医学研究能够证明其在改善精神分裂症患者社会功能方面的作用，这可能与其有力、全面的急性期疾病症状控制有密切关系。同时，也有研究表明，对于非急性期的精神分裂症患者，尽管患者的CGI-S评分基本稳定，但是服用
18、帕利哌酮缓释片仍然可以进一步改善患者社会有用活动、个人和社会关系、自我照料等方面的功能，这也提示帕利哌酮缓释片有着独立于症状控制之外的改善社会功能的作用,Q5：帕利哌酮缓释片对社会功能的改善在疾病治疗早期如 何观察？,A：社会功能其实并不遥远，就是各项日常生活起居和社会活动的总体 表现。 急性期的患者多住院治疗，在疾病治疗早期，可以从兴奋、躁动或者干扰、 攻击行为方面观察患者社会功能的改善，当然也可以从日常起居、个人卫生， 床铺整洁，物品管理等方面观察自我照料情况，从与医护配合程度、与病友 相处情况及与探视家属相处等方面观察个人与社会关系，从参加集体工娱治 疗、单独度过闲暇时间等方面观察有益的
19、社会活动情况。,安全性相关Q1：帕利哌酮缓释片治疗过程中EPS的发生率及主要表现A：EPS类不良反应是抗精神病类药物共有的不良反应，在应用此类药物最初的几天，某些敏感患者可能出现诸如静坐不能、帕金森综合症、急性肌张力障碍等不良反应。 在包括帕利哌酮缓释片3项III期临床试验在内的多项临床研究结果表明，常见的不良反应包括静坐不能、运动障碍、肌张力障碍、运动机能亢进、帕金森综合症和震颤等。在这些不良反应中，以静坐不能相对多见，其在不同的临床研究中发生率一般在5-10%之间，其他EPS类的不良反应在5%或者以下。 临床研究数据也表明，3-6mg帕利哌酮缓释片的EPS不良反应发生率与安慰剂组相当，随着
20、剂量提高，9-12mg不良反应发生率会有所增加。,Q2：催乳素相关不良事件，如月经不规律、闭经、性功能障碍、泌乳等问题在利培酮治疗患者中可见，帕利哌酮缓释片与利培酮相比，催乳素相关不良事件的发生率如何？,A：血清催乳素升高是与抗精神病药物阻断D2受体发挥抗精神病作用药理机制相关的不良事件，临床上不可能完全避免。因此，帕利哌酮缓释片在部分患者导致血清催乳素水平是符合其药理机制的。 对于高催乳素血症对月经及生殖系统的影响，如果有临床相关临床症状影响患者日常生活，应该予以及时处理； 但对于无临床症状的单纯性的催乳素增高对身体的长期影响还处于争议中。 根据帕利哌酮缓释片包括在美国，欧洲，台湾，大陆等多
21、项临床研究，尽管帕利哌酮使用会升高血清催乳素水平，但是大多数并无临床不良事件发生， 如月经不调，闭经，泌乳等不良事件发生率低于3。 对于出现闭经、月经不调等催乳素相关临床症状的患者，可以考虑中药调理、人工周期、妇产科专家会诊等方法来解决。,Q3：帕利哌酮缓释片对妊娠期及哺乳期患者有何影响？ 是 否可以用于此类患者的治疗？,A：在前期研发过程中通过对雌性大鼠孕产期和仔胎毒理学研究显示：各剂量组对雄性大鼠生殖能力无影响；极高剂量（2.5mg/kg）减少着床；各剂量组无致畸作用；孕期大鼠各剂量组对妊娠和分娩无影响。但尚缺乏在妊娠妇女中的相关研究。只有潜在益处大于可能对胎儿危险的情况下，充分与患者和家属尽告知义务，方可在妊娠期间使用本品。此外，帕利哌酮可经人乳汁分泌，应小心用药，需权衡母乳喂养的益处和婴儿暴露于药物的未知危险。,Q4：帕利哌酮缓释片治疗的禁忌症和需要注意的问题:,A：对本药及利培酮超敏，包括过敏反应和血管性水肿，及既往服用本药或 利培酮出现严重不良反应者应视为禁忌。痴呆相关性精神病老年患者服 用抗精神病药物会增加患者死亡率和脑血管意外的发生率。临床研究已 有报告，服用帕利哌酮缓释片出现过恶性综合征（NMS）及QTC间期 的延长，临床用药须注意。有NMS发生史者慎用，避免与QTC延长药 物联合应用及先天性QTC延长者慎用。,谢谢！,
