1、肿瘤抗血管生成药物基础与临床的探索和思考,方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,2016晚期NSCLC治疗的热点回顾,*Breakdown is based on the lung cancer abstracts selected for inclusion in the Genentech CI planner and includes abstracts for competitor products and other abstracts of interest related to the product or research area specified. Bevacizum
2、ab abstracts include mesothelioma indication,抗血管生成治疗仍是研究焦点,数据来自于 2016年ASCO的203 项肺癌领域关键摘要*:,靶向治疗领域报道了有深远影响的研究成果,肿瘤免疫治疗持续升温,Bevacizumab,ALK,Cancer Immunotherapy,EGFR mu,肿瘤免疫治疗占主导地位，抗血管生成治疗依然是焦点,主要内容,4,1800,1971,1983 & 1989,1787,最初描述血管生成by Dr John Hunter,里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病理学家观察
3、到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,血管生成理论的进展历程,Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E.
4、Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,肿瘤细胞的十大基本特征,拆析肿瘤微环境,Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.,缺氧和低pH“燃料”,肿瘤微环境决定了肿瘤生物学,Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.,太极,10,VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生
5、成中主要的信号通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),抗血管
6、生成药物作用机制,11,S. Giuliano, G. Pags. Biochimie. 2013, 95 :1110-1119,有效提高药物的运输能力,改善肿瘤的缺氧,增加化疗的敏感性,靶向促血管生成因子：VEGF、EGF、PDGF、HGF等靶向血管生成因子受体：VEGFR、 EGFR、 C-Met 等靶向下游通路中关键分子：m-TOR,抑制新生血管的再生,使肿瘤血管退化,维持血管结构和功能正常化,主要内容,13,VEGF/VEGFR的靶向治疗策略,抑制VEGF/VEGFR的策略包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 主要类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGF
7、R小分子TKIs其他方法,阿帕替尼,抑制VEGFR的小分子TKIs,索拉非尼舒尼替尼瑞格非尼,抑制VEGFR抗体(雷莫单抗),可溶性VEGFR(阿普西柏),抑制 VEGF抗体(贝伐珠单抗),针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略,靶向VEGF/VEGFR的策略包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度； 破坏VEGFR信号系统,血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究,1.Gray R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4966-4972. 2. Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247. 3. Robert NJ,
8、 et al. J Clin Oncol 2011; 29:1252-1260. 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1484-1491. 5. Mackey JR, et al. 2013 SABCS S5-04.,血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究,1. Ann Oncol 21(suppl 8):viii307 (Abstract 978PD)；2. Lancet Oncol. 2013;14:236243 ；3. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):799-808. 4.Motzer RJ，et al. N E
9、ngl J Med 2007;356:115-124 ；5.Escudier B et al. 2007ASCO annual Meeting;June1-5 ；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134,血管生成抑制剂治疗NSCLC部分期临床研究,1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,495
10、5 (2010);5.http:/ 2030%，中位OS 810个月,肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版:P276.J Clin Oncol 2008:3543-3551,E4599：贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS、OS及ORR,ECOG 4599,HR=0.66, p0.001 (95% CI: 0.570.77),Sandler, et al. N Engl J Med 2006,BEYOND：贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证,主要终点：PFS：证实在中国人群中的疗效与E4599研究疗效一致(HR临界 0.83)次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物
11、标志物(VEGF-A，VEGFR-2),Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,研究设计,* 进展揭盲后, 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗,BEYOND：贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS及OS,数据截止时间 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,晚期非鳞EGFR野生NSCLC治疗推荐,Adapted from NSCLC NCCN Guidelines (version 4.2016),*For PS 34, best su
12、pportive care only; For PS 2, chemotherapy#There is superior efficacy and reduced toxicity for cisplatin/pemetrexed in patients with nonsquamous histology, in comparison to cisplatin/gemcitabine If eligible for bevacizumabGEM = gemcitabine; PEM = pemetrexed,JO25567: 一线对比贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼,Lancet Oncol2
13、014; 15: 123644,抗血管生成药物在肿瘤治疗中认知现状,抗血管生成药物作用机制：使现有的肿瘤血管退化、 使存活的肿瘤血管正常化、抑制肿瘤新生血管生成。 抗血管生成药物可以跨线使用。 抗血管生成与化疗药物可以联合使用，且越早使用越好。 抗血管生成药物疗效与剂量关系？,还存在诸多困惑-？,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑,抗血管生成药物作用机制： 使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质。 使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向 肿瘤组织 内的传送，提高化疗效果。 抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。临床应用中的疑惑？ 抗血
14、管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了存活率？ 阿帕替尼单药治疗出现了细胞毒药物样抗瘤作用？,肝内胆管癌组织中VEGF及pVEGFR2表达情况,在肝内胆管癌组织病理切片中(104例)可见VEGF及pVEGFR2呈高水平表达，与正常肝组织相比有明显差异(P0.05),Peng H, Zhang Q, Li J, et al. Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma J.Oncotarget, 2016, Epub ahead of print.,
15、VEGFR2在VEGF介导的抑制凋亡过程中起关键作用,The extracellular inhibitor VEGFR1-NA (R1-NA) or VEGFR2-NA (R2-NA),Peng H, Zhang Q, Li J, et al. Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma J.Oncotarget, 2016, Epub ahead of print.,进一步研究发现：VEGF主要通过激活P13K-AKT-mTOR通路抗凋亡，过程中同时产生
16、更多VEGF（自分泌），再进入抗凋亡通路，促进肿瘤细胞生长,抗血管生成药物是否存在耐药性？ 由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗 传基因稳定性，因此理论上抗血管生成治疗不会出现常见 的癌症抗药性。 临床研究显示，不同的抗血管生成药物对患者产生不同的 反应，是患者对抗血管生成出现了抗药性，还是因为是不 同的作用机制？ 如果存在耐药，在没有特异性耐药指标指导下追求跨线治 疗是否合理？,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑,抗血管生成药物耐药机制,30,S. Giuliano, G. Pags. Biochimie. 2013, 95 :1110-1119,出现短期疗效后，肿瘤能适应药物存
17、在，逃逸抗血管生成治疗，肿瘤继续生长，病情进展，即产生耐药,31,耐药机制,替代性通路激活增强：肿瘤发生发展存在多种促血管生成因子，VEGF通路阻断后， 可能出现其他替代通路的激活增强,细胞自噬或休眠肿瘤缺氧微环境激发细胞防御机制，启动肿瘤细胞自噬或休眠，促进自身存活和肿瘤生长,肿瘤干细胞增多缺氧耐受肿瘤干细胞数量增多，可产生低氧适应、增强肿瘤细胞侵袭迁移能力,向其他器官转移抗血管生成治疗的耐药可能与肿瘤逃逸治疗、向远处转移（肝、肺、淋巴结）相关,招募血管组细胞肿瘤组织招募髓细胞如TAMs、CD11b+Gr1+髓细胞，可分泌细胞因子、生长因子等，促进血管生成、加速肿瘤生长,抗血管生成治疗耐药的
18、可能机制,抗血管生成治疗耐药应对方案联合靶向治疗或多靶点治疗药物可能会防止或减缓耐药发生，另外抗血管生成治疗同时靶向促血管生成的血管组细胞，或同时阻断其他促肿瘤生存的通路，也可有效抑制肿瘤复发确证早期治疗中特异性耐药Biomarker（如循环血管生成因子、循环内皮细胞），可指导正确患者选择及用药，确保临床疗效,抗血管生成与化疗药物联合是趋势，且越早使用越好？ 抗血管生成药物与化疗联合是研究的方向。 抗血管生成药物可以逆转化疗耐药。 抗血管药物越早使用，患者获益更多。,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑,抗血管生成药物联合化疗是探索方向,Clinical implications of antia
19、ngiogenic therapies,Hudis CA. Oncology (Williston Park). 2005;19(4 suppl 3):26-31.,Wks,中位OS(m),一线治疗,二线治疗,一线及进展后治疗,HR=0.66 p0.001,HR=0.75 P=0.0011,HR=0.81 P=0.0062,1.Hurwitz H, et al.N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42; 2.Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44; 3.Bennouna
20、J, et al. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37.,越早使用抗血管生成靶向药物，OS获益越多；抗血管生成联合化疗，OS获益更多,抗血管生成药物一线使用获益更多,A+化疗：更多患者可接受维持治疗,64-77%,49-59%,贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇,77.5% BEYOND,卡铂/紫杉醇,56.5% BEYOND,接受第五周期一线治疗或首周期维持治疗患者的比例,1. Roche, data on file; 2. Johnson, et al. J Clin Oncol 2013; 3. Reck, et al. Ann Oncol 2010; 4. Ba
21、rlesi, et al. J Clin Oncol 2013 5. Patel, et al. J Clin Oncol 2013; 6. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 7. Belani, et al. ASCO 2010; 8. Fidias, et al. J Clin Oncol 2009 9. Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012；10. . J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204,晚期胃癌二线抗血管药物靶向治疗、期临床研究汇总,二线治疗方面，舒尼替尼未取得成功而雷莫芦单抗的两个二线研
22、究均获得成功，因而得到FDA批准上市,晚期胃癌一线抗血管药物靶向治疗、期临床研究汇总,在开展的随机对照临床试验中，一线治疗抗血管药物目前未能有所突破,抗血管生成药物疗效与剂量的关系？ 如果疗效与剂量存在相关性，减量使用和以一味以 减量来处理毒性，是否会影响疗效？,抗血管生成药物在临床治疗中困惑,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑？,抗血管生成药物作用机制可能不能简单认为：使现有的肿瘤血管退化、 使存活的肿瘤血管正常化、抑制肿瘤新生血管生成；如阿帕替尼可能还存其它的作用机制？抗血管生成药物可以存在耐药情况，一味追求跨线使用是否合理？，能在特异性耐药指标（如循环血管生成因子、循环内皮细胞）指导下，正
23、确选择患者用药，确保临床疗效可能最佳。抗血管生成药物在结直肠肿瘤治疗中显示越早使用越好，但在胃恶性肿瘤/肺癌治疗中是否可以？抗血管生成药物疗效与使用剂量基础研究显示有相关性，过于强调减量是否合理？,肿瘤抗血管生成治疗悬而未决的疑问还很多？急待进一步探索和优化！,抗血管生成药物在临床治疗中困惑(5)血管正常化增强免疫反应,VEGF抑制剂联合免疫治疗,TAM：肿瘤相关巨噬细胞,MDSC, myeloid-derived suppressor cell; iDC, immature dendritic cell; matDC, mature dendritic cell; TAM, tumor-as
24、sociated macrophage; T-reg, T-regulatory cell; iMC, immature myeloid cell; TAM, tumor-associated macrophage,VEGF调节T细胞功能，抑制肿瘤微环境的免疫细胞和基质细胞，形成一个免疫抑制的肿瘤微环境,Patrick et al. Frontiers in Oncology. 2015,Atezolizumab+/-贝伐珠单抗治疗晚期非鳞NSCLC的III期研究,主要终点：研究者评估的PFS次要终点：研究者评估的ORR、OS、独立评审的PFS、1年/2年OS、安全性等,研究时间：2015年3
25、月2022年11月预计2017年报道主要终点PFS,R,NCT02366143,抗血管生成联合免疫治疗,Huang Y, et al. Cancer Res 2013; 73(10):2943-2948.,主要内容,疗程？,作用机理？,总 结,血管生成对于肿瘤生长而言至关重要VEGF-VEGFR信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键以VEGF-VEGFR信号为靶点的治疗策略在一系列实体瘤中证实具有疗效，尤其在胃癌当中未来的发展可能来自新的治疗策略寻找预测性生物标志物，识别更可能从抗血管生成药物中获益的患者联合不同的治疗方案，如联合其他靶向药物，节拍化疗或与不同抗血管生成药物的序贯治疗,血管正常化,医学是一门有缺憾的科学新策略、新希望强强联合，期待获益更多、治疗选择更多！,谢 谢！,谢 谢,
