1、帕利哌酮缓释片与利培酮区别,2015,主要内容,帕利哌酮缓释片与利培酮的区别新的化学分子不同的受体作用谱，改善认知、情感、阴性症状不同的代谢特征，极少的药物相互作用创新的药物缓释技术，血药浓度“快速平稳”递增帕利哌酮缓释片与利培酮区别的循证医学证据帕利哌酮缓释片临床使用方法推荐,新的治疗结局,经PSP验证可明显改善个人和社会功能,芮达帕利哌酮缓释片,新的OROS技术,新的分子结构,帕利哌酮ATC code( N05AX13),24小时渗透性给药系统,药理学特征-新化学实体,5HT2A,D2,1A,5HT7,D4,D3,5HT2C,H1,5,10,15,20,25,30,Ki,5HT2A,D2,
2、1A,5HT7,D3,D5,H1,2A,利培酮,帕利哌酮,JA Gray and BL Roth Molecular Psychiatry (2007) 12, 904922,0,帕利哌酮受体作用谱与利培酮的差异,帕利哌酮阻断2受体，促进NE和5-HT的释放,Averaged from cloned human receptor data from the Psychoactive Drug Screening Program database (http:/pdsp.med.unc.edu/pdsp.php), and references therein,Stahl SM, Stahls
3、Essential Psychopharmacology 3rd Ed. 2008 Page 560,类似米氮平的抗抑郁机制,2A受体亲和力常数: 利培酮151，帕利哌酮3.9，约为利培酮的40倍,Drememcov E, Mansari ME, Blier P (2007) Psychopharmacology 194:63-72,空白对照 X 14 days minipump with water,利培酮 X 14 days Subcutaneous Injection,帕利哌酮 X 14 days Subcutaneous Injection,Spikes/10 sec,Spikes/1
4、0 sec,Spikes/10 sec,6.5 mm,6.6 mm,6.8 mm,7 mm,6.3 mm,6.4 mm,6.45mm,6.8 mm,6.85 mm,6.95 mm,7 mm,背侧缝隙核5HT神经元放电的差异,Drememcov E, Mansari ME, Blier P (2007) Psychopharmacology 194:63-72,* p0.001, * p0.01, in comparison with control animals# p0.001, # p0.01, in comparison with animals administered escital
5、opram aloneIV: intravenous; SI: subcutaneous injection,X 2 days IV,X 14 days SI,而持续注射利培酮并无NE激活的现象,5-HT和NE神经元放电与抑郁和阴性症状关系密切,对中脑蓝斑核NE神经元放电的影响,2阻断总体作用,2受体的拮抗增加了突触间隙5-HT和NE的浓度，具有类似“米氮平”的抗抑郁作用同时2受体的拮抗间接改善了5-HT神经元和肾上腺素能神经元的放电，而这被认为与阴性及情感症状的改善相关,Drememcov E, Mansari ME, Blier P (2007) Psychopharmacology 19
6、4:63-72,显著改善以情感症状为主患者的阳性、阴性、情感症状,1. C.M. Canuso et al. , Schizophrenia Research, 113 (2009) 56642. C.M. Canuso et al. , Journal of Affective Disorders, (2009), doi:10.1016/j.jad.2009.05.025,对3项为期6周，随机双盲、多中心、固定剂量、安慰剂对照研究进行事后分析,显著改善阴性症状为主患者的阴性症状,PANSS阳性症状因子：显著改善(p0.001)PANSS阴性症状因子：显著改善(p0.001)PANSS焦虑抑
7、郁因子：显著改善(p0.008)抑郁条目(PANSS-G6 ): 显著改善(p=0.016),PANSS阴性症状因子评分,“以阴性症状为主”的定义：基线PANSS阴性症状因子分24 &基线PANSS阳性症状因子分27“以情感症状为主”的定义：抑郁(G65分)和/或夸大（P5 4），且P4/P7/G8/G14中至少一项4,帕利哌酮缓释片显著改善阴性、情感症状,11,帕利哌酮阻断D3受体，改善认知功能,1. Millan MJ, J Neurochem 2007 Feb;100(4):1047-61 2007；,D3受体阻断促进前额叶和扣带前回Ach(乙酰胆碱) 的释放；D3受体阻断增强大鼠社会认
8、知(工作记忆、注意力、被动回避)；,D3受体阻断可能改善患者认知功能 帕利哌酮对D3受体的抑制常数: 3.5nM,5-HT 7 受体阻断与情感和睡眠结构改善,5HT7 受体阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构 与5-HT7受体抑制常数：利培酮5.6 ，帕利哌酮缓释片2.7,1 Kulkarni 75 (2): 374-80,帕利哌酮缓释片显著改善睡眠结构,总睡眠时间(min),睡眠潜伏期 (min),入睡后觉醒的次数,Luthringer et al. Int Clin Psychopharmacol. 2007 Sep;22(5):299-308.,相比安慰剂，帕利哌酮缓释片显著延长
9、总睡眠时间（53min），减少睡眠潜伏期（35min），减少觉醒次数（7次）帕利哌酮缓释片有效改善精神分裂症伴随的失眠，同时不增加日间困倦,*Statistically significant difference between groups at 10% level,*,*,*,帕利哌酮缓释片更快的D2受体解离速度,Seeman P. Am J Psychiatry 2005;162:1984-1985,15,Seeman P. Expert Opin. Ther. Targets 2006 ;(10)4: 515-531,黑质纹状体D2受体的快解离引起较少的EPS,Stahls esse
10、ntial psychopharmacology 3rd edition,2008,中脑边缘及皮质D2受体快速解离的影响,中脑边缘系统D2受体快速解离减少阳性症状中脑边缘系统D2受体快速解离改善认知、情感、阴性症状,药理学特征-帕利哌酮体内代谢特征,帕利哌酮在体内主要消除途径是肾脏，约59%以原型从肾脏排出 仅少于10%经过肝脏细胞P450酶发生氧化反应消除,利培酮中国说明书；帕里哌酮缓释片中国说明书,帕利哌酮受极少的药物相互作用影响，避免联合用药带来的血药浓度波动,精神药理学-第2版,P-糖蛋白对药物影响途径,P-糖蛋白(P-glycoprotein)主要功能是将底物泵回血循环,降低组织中浓
11、度。当P-糖蛋白被抑制时，可导致药物在组织内的蓄积，进而造成浓度过高而带来不良反应。图A:血脑屏障模型P-gp将脑内药物泵出，降低血药浓度图B:脉络丛模型P-gp影响药物的吸收或者代谢，影响药物在体循环中的血药浓度,Schinkel, A.H et al. Drug Deliv. Rev. 1999,36,179-194.,20,帕利哌酮比利培酮显著更少的P-糖蛋白抑制,Zhu et al Neuropsychopharmacology (2007) 32, 757764,利培酮对P-gp具有显著抑制作用,帕利哌酮比利培酮更少的中枢蓄积、更少的EPS,OROS缓释技术保证帕利哌酮快速平稳释放,
12、Conley R, et al. Curr Med Res Opin 2006; 22(10): 1879-92,帕利哌酮缓释片“快速平稳”的释放特性使得6mg在体内：24小时内即可达到7.5ng/ml以上的有效血药浓度，及65%以上的D2受体占有率OROS技术保证快速达到有效受体占有的同时，减小峰谷波动，降低EPS等不良反应,主要内容,帕利哌酮缓释片与利培酮的区别新的化学分子不同的受体作用谱改善认知、情感、阴性症状不同的代谢特征，极少的药物相互作用创新的药物缓释技术，血药浓度“快速平稳”递增帕利哌酮缓释片与利培酮区别的循证医学证据帕利哌酮缓释片临床使用方法推荐,1. J. Kane et a
13、l. Schizophrenia Research (2007) 90:147-1612. Marder S, Kramer M, Ford L, et al. Biol Psychiatry 2007 June3. Davidson M, Emsley R, Kramer M, et al. Schizophr Res. (2007) 93:117-1304.Meltzer HY et al. J Clin Psychiatry.(2008); 69(5):817-29,Least squares mean change of PANSS from Baseline versus place
14、bo,#,*,*,*,*,*,*,Days,# p0.05；*p0.01; *p0.001 vs placebo,帕利哌酮缓释片治疗第4天即显示与安慰剂显著差异,对3项 6周、随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，固定剂量帕利哌酮缓释片（包括 3mg,6mg,9mg,12mg）的汇总分析。 N=1192.,口服利培酮的患者换用帕利哌酮缓释片后精神症状和社会功能同时获得进一步改善,Canuso C, et al. International Clinical Psychopharmacology 2008; 23: 209215,选择三项关键研究的汇总数据中之前从口服利培酮换药的患者进行事后分析显
15、示：,Change in the total PANSS score = -13.0;*有效率：PANSS减分20%,PERFlexS 研究：既往利培酮治疗不满意换用帕利哌酮缓释片治疗症状获得进一步改善,单臂、开放、6个月、对利培酮治疗不满意（n=694）换用帕利哌酮继续治疗的患者进行分析,Schreiner A et al. Presented at EPA Congress, Munich, Feb 27 March 2, 2010,由于缺乏疗效而从既往利培酮换药的患者(n=395)，使用帕里哌酮缓释片治疗有效率进一步提高,患者有效率*%,*,Baseline,13 week,PANSS总
16、分,n=694,p0.0001 vs. 基线,患者PANSS评分,PERFlexS 研究：既往利培酮治疗不满意换用帕利哌酮缓释片治疗满意度及不良反应获得进一步改善,满意/非常满意患者比例：既往利培酮治疗24.1% 换用帕利哌酮治疗71.2%,既往使用利培酮治疗不满意换用帕里哌酮之后EPS评分从第4周起获得持续改善p0.0001,Schreiner A et al. Presented at EPA Congress, Munich, Feb 27 March 2, 2010,患者治疗满意度评分比例,患者EPS评分,中国人群：既往使用利培酮换用帕利哌酮缓释片症状获得进一步改善,N=154*p0.
17、0001 vs. BL,社会功能明显受损需要在专业帮助下完成任务,社会功能轻微受损，只有密切接触者才能觉察,PSP总分,*p 0.0001 vs. BL,3035研究：既往服用奥氮平、喹硫平和利培酮原研药因疗效不佳或耐受性不佳的稳定期分裂症患者换用帕利哌酮缓释片观察3个月单臂开放国内多中心研究；亚组分析：既往使用利培酮亚组154例换药前后比较；,3035研究：张鸿燕等, 中华精神科杂志, 2012, Vol45, No.1亚组分析：Data on File,帕利哌酮对认知功能的影响显著优于利培酮,认知功能Stroop测试,*利培酮组与安慰剂组存在显著性差异*利培酮组与帕利哌酮缓释片组存在显著性
18、差异,29,一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入32例健康受试者患者被分为3组固定剂量治疗3天，认知功能由“计算机神经心理测试”评估（CNT）,K.-S. YOON et al, Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2012;27:305314.,患者服用帕利哌酮缓释片的主观感受优于利培酮,K.-S. YOON et al, Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2012;27:305314.,动机,认知,情感迟钝,总分,帕利哌酮ER在体重、嗜睡及激越项上具有较好的安全性,M.P.Jones, etc., International Journa
19、l of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 48-No. 6/2010(383-399),对多项第二代精神分裂症药物与安慰剂对照研究的Meta分析,主要内容,帕利哌酮缓释片与利培酮的区别新的化学分子不同的受体作用谱改善认知、情感、阴性症状不同的代谢特征，极少的药物相互作用创新的药物缓释技术，血药浓度“快速平稳”递增帕利哌酮缓释片与利培酮区别的循证医学证据帕利哌酮缓释片临床使用方法推荐,精神分裂症病程及药物剂量关系,舒良等, 帕利哌酮缓释片临床用药指导意见, 中国新药杂志, 2011, 20(16),帕利哌酮缓释片起始剂量即为有效剂量,34
20、,与利培酮相比，帕利哌酮缓释片血药浓度“稳速递增”：无需类似利培酮的缓慢滴定过程。6mg起始，由于具有体内稳速释放技术，耐受性高；起始剂量即为有效治疗剂量，减少起效时间，达到快速起效。,利培酮中国说明书；帕里哌酮缓释片中国说明书,帕利哌酮缓释片急性期治疗,舒良等, 帕利哌酮缓释片临床用药指导意见, 中国新药杂志, 2011, 20(16),大部分患者起始剂量6mg/d，急性期目标剂量6-12mg/d对于复发、住院治疗、年轻体壮或兴奋激越明显的患者，一般建议从6mg/天，甚至更高剂量起始,36,Y. Nazirizadeh, et al. Eur J Clin Pharmacol; 2010,
21、Apr. 1,平均D2受体占有率%,颞叶皮层纹状体,帕利哌酮ER剂量（mg/d）,13例精神分裂症患者接受帕利哌酮缓释片3、9或者15mg/d治疗2-6周，对其纹状体和颞叶进行PET扫描，记录D2受体的占有率,D2受体占有率呈剂量依赖性 3mg 平均D2受体占有率不足60%，未达到有效治疗所需受体占有率 9mg 相对于多数患者可能是目标剂量 对不同患者剂量需要考虑个体差异,36,53%,58%,从D2受体占有率看帕利哌酮ER急性期目标剂量,76%,77%,78%,80%,中国急性期可变剂量试验-剂量分布,3034研究：研究可变剂量帕利哌酮缓释片治疗急性恶化的精神分裂症患者的疗效、安全性、耐受性
22、。为期8周，开放性、单组、多中心。N=602,余一旻等，上海精神医学，Vol 22, No.6,研究急性期患者起始剂量都为6mg/天第2周时，仅有2%的患者由于不能耐受下调到3mg/天；第8周时，仅有4%的患者停留在3mg/天，9-12mg/天的比例约为55%,中国获批维持期适应症长期研究-剂量分布,中国人群长期研究剂量数据：基线6mg起始的人群占97.5%，之后各研究期6mg约占20%，3mg剂量使用不足5%；9mg及12mg总体占约70-80%的人群，各时期平均剂量约为9mg/d,Rui Q, et al. Progress in neuro-psychopharmacology 53 4
23、5-53,帕利哌酮ER vs 喹硫平急性期头对头研究,Canuso C, et al. Published at Am J Psychiatry; 2009.,快速加量模式的安全性,中国人群与安慰剂比较的安全性数据,总体安全性、耐受性良好：总体不良事件比例安慰剂组(40.8% n=29/71)大于帕利哌酮组(32.3% n=21/64) 严重不良事件安慰剂组(11%)大于帕利哌酮组(3%),双盲期，治疗组与安慰剂比较2%的不良事件,Rui Q, et al. Progress in neuro-psychopharmacology 53 45-53,EPS及泌乳素水平变化,EPS 发生率,EP
24、S在急性期出现较高，但进入双盲期后，发生率显著降低,催乳素水平在24-36周时进入平台期，之后有下降趋势,Rui Q, et al. Progress in neuro-psychopharmacology 53 45-53,小 结,帕利哌酮缓释片采用新的化学实体及先进的OROS技术： 起始剂量即为有效剂量，快速强效控制精神症状； 有效改善阴性、情感症状、认知功能及睡眠结构； 帕利哌酮缓释片的不良反应情况： 较少经肝脏代谢，药物相互作用少； 引起体重增加、嗜睡、激越的风险小； 遵循专家指南，帕利哌酮缓释片起始剂量6mg，目标剂量 9-12mg，疗效确切、耐受性好,谢谢,内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播,
