1、神经肌肉接头疾病与肌肉疾病,神经内科：黄敬,神经-肌肉接头疾病,第一节、概述 第二节、重症肌无力 第三节、Lambert-Eation综合征,神经-肌肉接头疾病,一神经-肌肉接头处的传递：神经肌肉接头疾病（NMJ）是神经肌肉接头处传递功能障碍疾病，神经肌肉接头处的传递是一个复杂的电化学过程，这个环节发生障碍就可能产生NMJ疾病,第一节 概述,第二章 肌细胞的收缩功能 一、 神经肌肉接头的兴奋传递,神经冲动,Ca2通道开放，Ca2内流,囊泡移动、融合、破裂，ACh释放(量子释放),ACh与N2受体结合,Na、K (尤其是Na)通透性,终板膜去极化终板电位（EPP）,EPP电紧张性扩布至肌膜,动作
2、电位,神经-肌肉接头疾病,神经-肌肉接头疾病发病机制：突触前膜合成及释放Ach障碍肉毒杆菌中毒，高镁血症阻碍钙离子内流，氨基糖甙类药物及L-E综合症可使Ach合成释放减少。突触间隙中AChE活性及含量异常有机磷中毒时AChE活性降低，后膜过度去极化突触后膜AChR病变MG- AChR自身抗体；美洲箭毒-阻断后膜受体,第一节 概述,神经-肌肉接头疾病,临床症状：肌萎缩肌无力不耐受疲劳肌肥大与假肥大肌痛与肌压痛肌强直肌肉不自主运动,第一节 概述,神经-肌肉接头疾病,重症肌无力(MG)是一种乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）介导的、细胞免疫依赖的及补体参与的一种神经-肌肉接头处传递障碍的获得性自身免
3、疫性疾病。病变主要累及NMJ突触后膜上的乙酰胆碱受体（AchR）。,第二节 重症肌无力（MG）,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,1.自身免疫反应与自身抗体AchR的破坏效应有关AchR抗体破坏AchR，使之不能产生足够的终板电位。临床出现肌肉病态疲劳。80%90%MG患者外周血中可检测到AchR特异性抗体，在其他肌无力中一般不易测出对诊断有特征性意义。2、胸腺相关性80%患者有胸腺肥大，20%患者有胸腺瘤，胸腺切除后70%患者临床症状可得到改善或痊愈。3、合并症多数患者合并有甲亢，甲状腺炎，SLE，类风关和天疱疮等自身免疫性疾病,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,
4、病理：肌肉本身的变化不是很明显。50%的病例肌肉有淋巴细胞浸润，灶性肌坏死。最突出的改变在神经肌接头处，电镜下见突触后膜皱摺减少，突触后膜平坦，突触间隙增宽。,神经-肌肉接头疾病,特点：1 部分或全身骨骼肌易于疲劳2 呈波动性肌无力活动后加重, 休息后减轻，晨轻暮重3 经胆碱酯酶抑制剂可使其改善,第二节 重症肌无力（MG）,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,1 性别年龄：（1）女性多于男性，约32（2）任何年龄均可发病，以青年至40岁发病多见，40岁以前女性多见；中年以后男性多见，50-60岁的患者多合并胸腺瘤且男性居多。2 诱因：多为感染、精神创伤、过度疲劳、妊娠、分娩3病程：
5、大多起病隐袭，进展缓慢，病程中可有波动，少数发病后年内自然缓解，大多数迁延不愈，晚期运动障碍严重。少数呈暴发起病。4 首发症状：眼肌无力复视和上睑下垂为最常见的首发症状。多为一侧或双侧眼外肌麻痹，如眼睑下垂、斜视和复视，重者眼球运动明显受限，甚至眼球固定，但瞳孔括约肌一般不受累，双侧眼症状多不对称，10岁以下小儿以眼肌受损为常见。,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,Osserman根据发病年龄，受累部位和程度可分为以下类型 眼肌型 可单侧也可双侧，或左右交替,约占30%，1/4患者可不治而愈，有的1年至数年内演变为全身型，长期局限于眼肌型者预后良好。 轻度或中度全身型a 轻度全身
6、型累及面肌、四肢肌、躯干肌，进展缓慢，无危象，不伴有明显的延髓麻痹，对药物敏感。b 中度全身型伴有明显延髓肌麻痹，但无危象，药物敏感性欠佳。 暴发型（重症急进型）症状危重，进展迅速，在数周至数月内达到高峰，有呼吸危象，表现为严重的全身和呼吸肌无力，药效差，胸腺瘤高发，常需作气管切开或借助呼吸机进行辅助呼吸，死亡率高。 迟发重症型症状同型，由型发展至a、b型，经2年以上进展期逐渐发展而来。 肌无力伴有肌肉萎缩者,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,危象：（1）MG危象重症肌无力病人，急骤发生延髓支配肌肉和呼吸肌严重无力，以致不能维持换气功能时，称为危象。（2）危象是MG病人死亡的常见
7、原因，肺部感染或手术可诱发危象，情绪波动和系统性疾病可加重症状。,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,肌无力危象：常因抗胆碱酯酶药物剂量不足所致，部分患者有诱发因素，例如呼吸道感染，应用过量镇静剂或对神经肌肉传递有阻滞作用的药物。,胆碱能危象：因抗胆碱酯酶药物过量所致，除肌无力加重外，还出现肌束颤动和毒覃碱样反应。应立即停用抗胆碱酯酶药物，待药物排出后应重新调整剂量，或改用其他疗法。,反拗危象：很罕见，因机体突然对抗胆碱酯酶药物不敏感所致。应停用抗胆碱酯酶药物，输液维持，可改用其他疗法。,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,1.肌无力危象及其分型 肌无力危象 胆碱能危象
8、 反拗性危象 概 念 ChEI不足 ChEI过量 ChEI不敏感 瞳 孔 大 少 正常或偏大 出 汗 少 多 多少不定 流 涎 无 多 少 腹痛、腹泻 无 明显 无 肌肉抽动或跳动 无 常见 无 对抗胆碱酯酶药物 良好 加重 不定,神经-肌肉接头疾病,MG-危象的处理,第一步：辨别是哪一类型危象。,第二步：关键是管理好呼吸机能。1.保持呼吸道通畅，必要时气管切开，用人工呼吸机辅助呼吸，是处理危象的关键，适用于各型危象。2.必须进行ICU监护，治疗潜在的感染。3.暂停给予胆碱酯酶抑制剂，以排除胆碱能危象。4.可考虑使用激素。,第三步：调整抗AchE药物,分型处理。,#下列治疗通常可加速危象恢复：
9、a.非药物治疗血浆置换b.药物治疗经静脉给予免疫球蛋白,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,诊断：晨轻暮重，抗胆碱酯酶药物有效1 疲劳试验： 使受累肌肉重复活动后症状明显加重。2 抗胆碱酯酶药物试验：腾喜龙试验：腾喜龙10mg稀释至1ml，先静推2mg，15秒后加3mg，另15秒再加5mg至总量10mg，若症状迅速缓解为阳性。特点：见效快，主要用于眼肌和其他头部肌肉的评估。新斯地明试验：新斯地明0.51mg肌注，20分钟后症状改善为阳性。可同时肌注阿托品0.4mg以对抗新斯地明的毒覃碱样反应。（毒覃碱样反应：瞳孔缩小，心动过缓，流泪，多汗，腹痛，腹泻，呕吐等）特点：需时长，主要用于
10、对肢体，呼吸肌的评估。,3 AchR-Ab滴定： 高滴度AchR-Ab对MG诊断有特征性意义，但正常滴度不能排除诊断。90%的全身型患者有AchR-Ab阳性反应，但我国阳性率较低，50%60%眼肌型患者呈AchR抗体阳性。4 肌电图： 低频高频重复电刺激均使动作电位降低10%以上为阳性。,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,鉴别诊断1,1 Lambert-Eaton综合征：以四肢肌无力为主,下肢重于上肢，颅神经支配肌障碍少见短暂用力收缩后肌无力可改善，持续收缩则又呈病态疲劳药物试验呈阳性,但欠敏感,肌电图高频重复电刺激使动作电位升高
11、2/3病例伴发癌肿，尤以小细胞肺癌多见 2 先天性肌无力综合征： 与自身免疫有关 有家族遗传史，有肌肉萎缩， 肌肉病理活检3 格林-巴利综合征： 有感觉障碍 脑脊液异常，蛋白-细胞分离现象,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,治疗学,（一）、避免使病情恶化的因素：1.禁用某些药物： 氯丙嗪、吗啡和镇静安眠药 氨基糖甙类抗生素：庆大霉素、奈替米星、卡那霉素 多肽类抗生素：多粘菌素 -阻滞剂 膜稳定剂：奎宁、奎尼丁、普鲁卡因 肌松剂：箭毒和D-箭筒毒 2.避免灌肠、过劳、感冒、情绪过于波动 3.抗胆碱酯酶药物：作用机制：可抑制胆碱酯酶，使Ach分解减少，存活延长，增加了和受体结合的机率
12、，取得暂时缓解，适用于轻度全身型和眼肌型。临床效果：患者通常可获得部分缓解，几乎没有患者可获得完全缓解，抗胆碱酯酶药物不能阻止疾病的自然进程。,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,用法：新斯的明人工合成的化学结构与毒扁豆甙相似的化合物。对四肢无力的效果较好。口服约15分钟后起效，疗效持续26小时。75300mg/日，分次服用（1530mg/24小时）吡啶斯的明可能优于新斯的明，起效温和、平稳。作用时间较长（28小时），一般给药时间为68小时。对延髓支配的肌肉无力效果较好。60240mg/次，每46小时一次，睡眠时可不用。,主要副作用： 毒覃碱样作用（M胆碱系作用）： 如腹部痉挛性疼
13、痛，腹泻，心动过缓、血压下降等，它们可能使患者的耐受剂量减低，可用普鲁本辛、阿托品控制自主神经副作用（恶心、呕吐、腹泻）烟碱样作用（N胆碱系作用）： 过量时表现为肌束震颤，严重者出现意识障碍、昏迷。,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,治疗学,2.免疫抑制剂：（1）肾上腺皮质激素：80%患者可明显改善，治疗早期可使症状加重，甚至出现危象，因此常在住院期间使用。用法：a大剂量递减隔日疗法：强的松6080mg qd口服，症状改善后减量至515mg Qod维持，隔日用药可减轻副作用发生。b. 大剂量冲击疗法：反复发生危象或a法不能缓解的病例可试用,甲强龙1000mg/d ,连用35日。如
14、一个疗程不能取得满意效果,隔2周可重复一疗程.注意皮质类固醇副作用.,神经-肌肉接头疾病,第二节 重症肌无力（MG）,（2）硫唑嘌呤： 临床效果：与皮质类固醇联合用药可增加治疗效果，并/或减少皮质激素的用量，服用36月后起效。（3）经静脉注射免疫球蛋白： 可用于治疗重症肌无力危象，或在胸腺切除术之前改善患者的病情。 临床效果：70%患者在45天治疗期可获得迅速缓解，效果可维持数周至数月。,（三）、非药物治疗：1胸腺切除术：全身型MG多适用有胸腺瘤患者首选尽早实行胸腺全切术。无胸腺瘤患者，胸腺切除术可能有长期效果，可能增加改善病情或不用药物缓解的机会。2血浆置换和丙种球蛋白：可用于治疗MG危象，
15、或在胸腺切除术前改患者症状。血浆置换可降低乙酰胆碱抗体水平。 临床效果：大多数患者可获得快速、短期的临床缓解。,第二节 周期性麻痹,周期性麻痹-定义,又称周期性瘫痪，是以反复发作的突发的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的一组疾病，发作时大都伴有血钾含量的变化，按血清钾的水平高低，可分为低钾型、高钾型和正常血钾型。 以低钾型最常见，部分合并甲亢。本节着重讨论低钾型周期性麻痹。,周期性麻痹-病因,低钾型周期性麻痹属常染色体显性遗传性钙通道病，常有家族遗传史，我国多散发。饱餐、激烈运动可诱发，酗酒、过劳、寒冷及情绪激动也可成为诱因。,周期性麻痹-发病机制,由于饱餐、运动后，葡萄糖进入肝脏和肌细胞，使糖原合成增
16、加，同时将钾离子带入细胞内，致外周血钾含量减少。由于血钾降低使细胞内外的钾离子浓度发生变化，膜电位也发生变化而处于超极化状态，导致钠离子不能大量进入膜内，从而不能产生动作电位，肌肉即不能收缩，临床表现为瘫痪。,周期性麻痹-病理学,肌浆网的空泡化。电镜下可见空泡由肌浆网和横管系统扩张形成，并可见钠含量增多，钾含量下降。,周期性麻痹-临床表现1,1 病史：可能有家族史或病前饱餐（尤其是过量进食碳水化合物）、激烈运动史，或既往有类似发作史。其他如：酗酒、寒冷、感染、过劳、情绪激动焦虑、月经，注射胰岛素、肾上腺素、皮质类固醇或大量输入葡萄糖等均会诱发。,周期性麻痹-临床表现2,2 性别年龄：任何年龄均
17、可发病，2040岁多见，男多于女。,周期性麻痹-临床表现3,3 症状体征：多于夜间或晨醒时发作，临床常见双下肢对称性弛缓性瘫痪，程度可轻可重，可扩展至双上肢，两侧对称，以近端较重。一般头颈部肌肉不受累，呼吸肌亦无影响，膀胱直肠无影响。但心血管系统可受累。肌张力减低，腱反射减弱或消失，感觉正常，无病理征，尿便正常。,周期性麻痹-临床表现3,极少数严重病例出现呼吸肌麻痹，可致死病程反复，数周数月或几年发作一次。一部分病例合并有甲亢。其他症状：多为自主神经症状，如口渴，多汗，少尿，潮红，肢体疼痛，感觉异常等但无客观感觉障碍,周期性麻痹-实验室检查,发作期血钾 35mmol/L心电图可呈典型低钾表现：
18、u波出现，P-R间期、Q-T间期延长，S-T段下降等，严重者可有心率失常。,周期性麻痹-诊断和鉴别诊断,1 诊断：根据反复发作史 虽有瘫痪但无感觉障碍 血钾低 可诊断。2 鉴别诊断：格林-巴利综合征（书P103页，表6-3 ）应除外能引起血钾低的其他疾病：如：原发性醛固酮增多症，肾小管性酸中毒，应用排钾利尿剂等。 根据疾病本身的表现，鉴别不难，如果有反复发作史，应常规予以除外本病。,周期性麻痹-治疗,1 补钾：以口服为主，严重者静脉补钾。2平时口服钾盐，少食多餐，忌高碳水化合物饮食，避免诱发因素。3另外，本病常合并甲亢，在治疗甲亢后，周期性麻痹可改善。,第三节：进行性肌营养不良,进行性肌营养不
19、良-概述,本病为原发肌肉病变，与遗传有关，大多数有家族史。临床特征为缓慢进行性加重的对称性肌无力，肌肉萎缩，或伴假性肥大。,进行性肌营养不良-病因学,遗传性疾病，大多有家族史。因基因缺陷而造成。,进行性肌营养不良-病理学,基本的病理学改变为肌纤维的坏死与再生，肌膜核内移。随着病程进展，肌细胞大小差异不断增加。肥大肌细胞横纹消失，光学显微镜呈玻璃样变。肌间质大量脂肪组织与结缔组织增生。,肌营养不良-肌纤维结缔组织化,进行性肌营养不良-临床表现1,（一）假肥大型： 属伴性的隐性遗传1 Duchenne型（DMD） 又称假肥大型肌营养不良症，是我国最常见的X性连锁隐性遗传的肌病。几乎全为男性，大多在
20、20岁之前死于呼吸循环衰竭。隐袭起病，多35岁发病。开始多为行走慢，不能正常跑步，易跌倒。 自躯干和四肢近端开始无力，萎缩。下肢重于上肢。,Duchenne型（DMD）, 腓肠肌肥大：一般四肢近端肌萎缩明显，双腓肠肌假性肥大，是因萎缩肌纤维周围均被脂肪和结缔组织充填，体积增大而肌力减弱，触之坚硬。 鸭步：骨盆带肌无力致走路时向两侧摇摆,肌营养不良-腓肠肌假性肥大,Duchenne型（DMD）,Gower征：是假肥大型肌营养不良症的特征性表现，由于患儿的腹肌和髂腰肌无力，由仰卧位起立时，必须先翻身转为俯卧位，然后以双手支撑双足背、膝部等处顺次攀附，方能直立。,肌营养不良Gowers氏征,Duch
21、enne型（DMD）,翼状肩胛：前锯肌和斜方肌无力，不能固定肩胛内缘，使肩胛游离呈翼状支于背部 血清激酸磷酸激酶（CK）显著增高，肌电图呈典型肌源性损害，EKG多数异常,进行性肌营养不良-临床表现2,2 Becker型（BMD） 也是X性连隐性遗传，但较DMD少见。 体征基本同DMD，如：腓肠肌肥大，近端肢体肌无力，血清CK增高，EMG和肌肉病理呈肌病表现。 不同在于：发病年龄偏晚，平均12岁后，进展慢（病程可达25年以上），多不伴心肌损害，预后较好。,进行性肌营养不良-临床表现3,（二）面肩肱型肌营养不良症： 在常染色体显性遗传的肌病中最常见。1 无性别差异，青春期发病多见2 面部表情肌最先
22、受累（斧头脸），逐渐累及肩胛带（翼状肩胛），进展缓慢，一般不影响正常寿命。,进行性肌营养不良-临床表现4,（三）肢带型肌营养不良症： 首发症状常为骨盆带肌萎缩，腰椎前凸1 上肢带翼状肩2下肢带鸭步，上楼困难，可伴腓肠肌肥大3血清肌酶多正常或增高，EKG多正常，EMG可异常,进行性肌营养不良-临床表现5,（四）其他类型：1 眼咽型眼和咽部肌肉受累，上睑下 垂，眼球运动障碍，吞咽麻痹2 远端型自肢体远端开始发病，主要影响手部和小腿肌肉，较少见。3 先天型婴儿期起病。,进行性肌营养不良-诊断和鉴别诊断,由年龄、性别、体征、分布情况、假性肥大，Gower征，结合血清肌酶、肌电图检查，诊断不难。必要时肌肉活检。1.少年近端型脊肌萎缩症：青少年起病，四肢近端对称性肌萎缩，有肌颤，肌电图为神经源性损害。2.慢性多发性肌炎：无遗传史，肌肉无力远比萎缩明显，血沉及白细胞升高，血清肌酶起伏不定。,进行性肌营养不良-治疗,无特效治疗。一般予支持治疗，钙离子通道阻滞剂可一试，但疗效尚不肯定。其他如：理疗、按摩、针灸、矫型手术等，注意预防感染，及时处理呼吸肌麻痹。加强遗传咨询，产前基因分析,
