1、 第二章 参考答案 1巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。2试说明异戊巴比妥的化学命名答异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。按照命名规则，应把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上。为了表示酮基(O)的结构，在环上碳2，4，6 均应有连接两个键的
2、位置，故采用添加氢(Added Hydrogen)的表示方法。所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢（即减少一个双键） ，表示方法是在结构特征位置的邻位用带括号的 H 表示。本例的结构特征为酮基，因有三个，即表示为 2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮。2,4,6 是三个酮基的位置，1,3,5 是酮基的邻位。该环的编号依杂环的编号，使杂原子最小，则第五位为两个取代基的位置，取代基从小排到大，故命名为5-乙基-5（3-甲基丁基）-2,4,6 (1H,3H,5H) 嘧啶三酮。3巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？答：1）呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性。2）
3、水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解。3）与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。4）与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。4为什么巴比妥 C5 次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的 PKa值较小，酸性较强，在生理 pH 时，几乎全部解离，均无疗效。如 5 位上引入两个基团，生成的 5，5 位双取代物，则酸
4、性大大降低，在生理 pH 时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。5如何用化学方法区别吗啡和可待因？答利用两者还原性的差的差别可区别。区别方法是将样品分别溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几乎呈黑色。可待因无此反应。6合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？ 答：合成类镇痛药按结构可分为：哌啶类、氨基酮类和苯吗喃类。它们虽然无吗啡的五环的结构，但都具吗啡镇痛药的基本结构，即：(1)分子中具有一平坦的芳环结构。(2)有一个碱性中心，能在生理 pH 条件
5、下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。(3)含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方。故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用。7根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？答：从结构可以看出：吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键。因为酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色，而醚在同样条件下却不反应。但醚在浓硫酸存在下，加热，醚键可断裂重新生成酚羟基，生成的酚羟基可与三氯化铁反应显蓝紫色。8试说明地西泮的化学命名。答：含稠环的化合物，在命名时应选具有最
6、多累计双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上。地西泮的母体为苯并二氮杂卓，计有 5 个双键，环上还有一个饱和位置。应用额外氢（Indicated Hydrogen 指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的方法为位置上加 H，这样来区别可能的异构体。1H-苯并二氮杂卓 2H-苯并二氮杂卓 3H-苯并二氮杂卓 地西泮此外地西泮的母环上只有 4 个双键，除用额外氢表示的一个外，还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。根据命名原则，优先用额外氢表示结构特征的位置，在本例中为 2 位酮基的位置，其余两个饱和位置1、3 位用氢(化) 表示。故地西泮的命名为 1-甲基-5- 苯基-7-氯
7、-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2- 酮。其中杂环上 1,4-代表氮原子的位置。9试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。答：镇静催眠药在上个世纪 60 年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在60 年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大，对呼吸抑制小，在 60 年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓 1 型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合症，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。10请叙述说普罗加比（Pragabid
8、e）作为前药的意义。答普罗加比在体内转化成 一氨基丁酰胺，成GABA( 一氨基丁酸 )受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。由于 一氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。第三章 参考答案1合成 M 胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？答： 相同点：合成 M 胆碱受体激动剂与大部分合成 M 胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分；这两部分相隔 2 个碳的长度为最好。不同点：在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取代，拮抗剂通常无取代；酯基的酰基
9、部分，激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大的碳环、芳环或杂环；氨基部分，激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺；大部分合成 M 胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基 a 碳上带有羟基，激动剂没有；一部分合成 M 胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉，激动剂不行。总之，合成 M 胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂。 2叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类 N 胆碱受体拮抗剂的设计思路答： 生物碱类肌松药具有非去极化型肌松药的结构特点，即双季铵结构，两个季铵氮原子相隔 1012 个原子，季铵氮原子上有较大取代基团，另外多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构。以此
10、结构为基础，人们从加速药物代谢的角度，设计合成了苯磺阿曲库铵(Atracurium Besylate)为代表的一系列异喹啉类神经肌肉阻断剂。Atracurium Besilate 具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的 位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann 消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。在体内生理条件下 Hofmann 消除反应可简示如下:x=吸电子基团3结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的毒副反应？若将氮上取代的甲基
11、换成异丙基，又将如何？答：氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对 a受体和 受体作用的选择性。当氮上甲基取代时，即肾上腺素，对 a 受体和 受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心输出量增加，收缩血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。不良反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性 受体激动剂，对 a 受体几无作用，对心脏的 1 受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的 2受体均有激动作
12、用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。4苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其 R 构型异构体的活性大大高于 S 构型体，试解释之。答： 苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时，通过其分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、-羟基三个部分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配，对药物作用强度影响很大。只有 碳是 R 构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述三点结合，而其 S 构型异构体因其 一羟基的位置发生改变，与受体只能有两点结合，即氨基、苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。5经典 H1 受体拮抗剂有何突出不良
13、反应？为什么？第二代 H1 受体拮抗剂如何克服这一缺点？答： 经典 H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内 H1 受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代 H1 受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周 H1 受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。如 AcriVastine 和 Cetirizine 就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而 Mizolastine、C1emastine 和Loratadine
14、 则是对外周 H1 受体有较高的选择性，避免中枢副作用。6经典 H1 受体拮抗剂的几种结构类型是相互联系的。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。答： 若以 ArCH2(Ar)NCH2CH2NRR表示乙二胺类的基本结构，则其 ArCH2(Ar)N 一部分用Ar(Ar)CHO 一代替就成为氨基醚类；用 Ar(Ar)CH 一代替就成为丙胺类，或将氨基醚类中的O去掉，也成为丙胺类；将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个芳环 Ar(Ar)的邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用 Ar(Ar)CHN 一代替乙二胺类的 ArCH2(Ar)N一，并将两
15、个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类。7从 Procaine 的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时注意事项及药典规定杂质检查的原因答：Procaine 的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH 即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制到稳定的 PH 范围 3.55.0，低温灭菌（100，30min）通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine 水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含
16、量。第四章 参考答案1以 Propranolol 为例，分析芳氧丙醇类 b-受体阻滞剂的结构特点及构效关系答：Propranolol 是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性 一受体阻滞剂，结构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1 位是异丙氨基取代、3 位是萘氧基取代，C2 为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。为了克服 Propranolol 用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用，以 Propranolol 为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数
17、为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和 N 一取代基，并具有相似的构效关系：1芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4-或 2，3，6-同时取代时活性最佳。2氧原子用 S、CH2 或 NCH3 取代，作用降低。3C2 为 S 构型，活性强，R 构型活性降低或消失。4N 一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于 3 或 N，N-双取代活性下降。2从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途答：盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯
18、环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存；其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中含羰基，能与2，4-二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮 2，4-二硝基苯腙沉淀。盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期长达 3344 天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢物 N-去乙基衍生物仍有相似的活性。盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂,但对钠、钙通道也有阻滞作用，对 、 受体也有非竞争性阻滞作用，为广
19、谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。3写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路线。答：Verapamil Hydrochloride 的合成是以愈创木酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化得到 3，4-二甲氧基苯乙腈，再与溴代异丙烷进行烃化反应，烃化位置在苄位，得 a-异丙基-3，4-二甲氧基苯乙腈，再次用溴氯丙烷进行烷基化反应，然后与 3，4-二甲氧基苯乙胺缩合，用甲醛、甲酸甲基化，最后与盐酸生成 Verapamil Hydrochloride。4简述 NO Donor Drug 扩血管的 2从盐酸胺碘酮的结构出
20、发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途作用机制。答：N0 Donor Drug 的作用机制：NO donor drug 首先和细胞中的巯基形成不稳定的 S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的 NO 分子。N0 激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷 cGCMP 的水平，cGMP 可激活 cGMP 依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链(the 1ight chain of myosin)的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。5Lovartatin 为何被称为前药?说明其代谢物的结构特点。答：Lovastatin 为羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的 羟基酸衍生物才具有活性，故 Lovastatin 为一前药。此开环的 -羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶 A 的戊二酰结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。Lovastatin 的代谢主要发生在内酯环和萘环的 3 位上，内酯环水解成开环的 -羟基酸衍生物，而萘环
