1、0,血清25OH总维生素D检测的重要性及临床应用The Importance and Clinical Application of Total 25-OH-VitaminD,江阳 Ph.D. M.D. 索灵中国 科学事务部2013年9月,1,了解血清25OH总维生素D水平对健康的重要意义The Importance and Clinical Application of Total 25-OH-VitaminD during pregnancy,江阳 Ph.D. M.D. 索灵中国 科学事务部2013年7月,美国内分泌学会临床指南 -2011版,Evaluation, Treatment,
2、and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical PracticeGuideline. J Clin Endocrinol Metab, July 2011, 96(7):19111930,胎儿，儿童,成人,孕妇,25-OH-总维生素D30ng/mL,3,上海地区孕妇维生素D水平偏低-（上海六院，陶敏芳教授）,4,几个问题,维生素D仅和骨代谢健康有关吗？评估维生素D充足的指标是什么？25-OH-总维生素D，25-OH-维生素D3还是1,25-(OH)2-维生素D？25-OH-总维生素D的血中水平达到多少才
3、是充足的？临床上什么方法检测25-OH-总维生素D才是准确的？为了健康（骨健康和围产期健康，预防糖尿病，癌症，心血管疾病等）应该补充什么维生素D？常规维生素D，晒太阳，活性维生素D？,5,认识VD的生物活性 从防治佝偻病开始,1922年认识维生素D 骨骼生长发育的重要营养素,孕妇的维生素D水平不足是最常见的病因，血清维生素D不足还可引起其他相关疾病。,6,绝经后女性发生骨质疏松的概率高,主要由于雌激素水平下降，导致女性绝经后第一个10年骨丢失最严重，尤其是头3-5年,7,骨骼健康维护,血清VD水平,降低骨流失速率,降低骨折率,降低跌倒的发生率,骨质疏松症防治需重视VD,8,Lips, JBMR
4、 2007;,髋部骨折患者具有更低的25OHD和1,25(OH)2D值,9,血清维生素D水平与骨质疏松治疗效果相关,双磷酸盐治疗骨质疏松，患者25-OH-维生素D应该大于33ng/mlASBMR SHUN-ICHI HARADA YOUNG INVESTIGATOR AWARD 2011年10月美国圣地亚哥ASBMR会议美国康奈尔的Weill医学院 Amanda Carmel研究The 25-OH-VD level associated with a favorable Bisphosponate response is 33ng/ml.低水平的25-OH-VD增加老年人骨折风险并降低骨质疏松
5、治疗效果Current Medical Research&Opinion Vol.27,No.5,2011,1273-1285 Effects of alendronate plus alfacalcidol in osteoporosis patients with a high risk of fracture:the Japanese Osteoporosis Intervention Trial(JOINT)-02,10,骨质疏松的实验室检测-北美,CMAJ November 23, 2010; 182 (17). 2010 clinical practice guidelines f
6、or the diagnosis and management of osteoporosis in Canada: summary,Papaioannou, A. et al. CMAJ 2010;182:1864-1873,11,25-OH-维生素D筛查的对象,Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical PracticeGuideline. J Clin Endocrinol Metab, July 2011, 96(7):19111930,12,维
7、生素D与不孕不育：提高血清维生素D水平是有益的,人类自然怀孕与季节有很大关系：北半球夏季Rojansky N, Brzezinski A, Schenker JG. Seasonality in human reproduction: an update. Hum Reprod. 1992;7(6):735745. 维生素D水平低影响受孕率Halloran BP, DeLuca HF. Effect of vitamin D deficiency on fertility and reproductive capacity in the female. J Nutr. 1980;110(8):
8、15731580 维生素D不足减少IVF成功率Potashnik G, Lunenfeld E, The relationship between endogenous oestradiol and vitamin D3 metabolites in serum and follicular fluid during ovarian stimulation for in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod. 1992;7(10):13571360. Wehr E, Pilz S, Association of vitamin
9、D status with serum androgen levels in men. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73(2):243248. Vitamin D 和 多囊卵巢综合症：Vitamin D 和 子宫内膜异位症Reprod Biol Endocrinol. 2011; 9: 146. Vitamin D - roles in womens reproductive health,13,VD参与免疫耐受的调节-怀孕是一个精密完美的免疫耐受过程,T细胞, B细胞, 树突状细胞，上皮细胞等免疫细胞都可将25-OH VD生产成活性VD，参与免疫过程与维生素D密切相
10、关的免疫耐受过程有：耐受型树突状细胞的诱导， CD4+CD25+Foxp3+ （Treg细胞）的发育，T细胞的活化，抗原递呈，抗炎因子（如IL-10)的生成。VD参与和异体植入有关的免疫耐受基因（如：HOXA10）的活化（Hewison M. Vitamin D and the intracrinology of innate immunity. Mol Cell Endocrinol. 2010;321(2):103111. Mora JR, Iwata M, von Andrian UH. Vitamin effects on the immune system: vitamins A a
11、nd D take centre stage. Nat Rev Immunol. 2008;8(9):685698. ）,Lerchbaum E , Obermayer-Pietsch B Eur J Endocrinol 2012;166:765-778, 2012 European Society of Endocrinology,维生素D参与女性生殖系统多项生理功能,Lerchbaum E , Obermayer-Pietsch B Eur J Endocrinol 2012;166:765-778, 2012 European Society of Endocrinology,维生素D
12、也参与男性多项生殖系统功能,16,A. 血清维生素25-OH-维生素D水平影响胎儿钙吸收,25-OH维生素D可以通过胎盘， 因此新生儿的 25OHD 水平与母亲的水平密切相关 25-OH 维生素D影响胎儿骨骼细胞的分化，调节钙磷代谢，进而影响骨量。 胎儿期储备30g钙 胎盘主动转运钙； 28-40周骨钙增加4倍（Merewood A, Mehta SD, et al. Association between vitamin D deficiency and primary cesarean section. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 940945.He
13、ike A. Bischoff-Ferrari .Vitamin D Role in Pregnancy and Early Childhood. Ann Nutr Metab 2011;59:1721）,17,B.孕妇25-OH维生素D 水平长期影响下一代骨健康,早孕期血清25OHD： - 与骨转换标志物相关 - 与新生儿的胫骨横截面积和骨矿含量有关（Prentice A, Goldberg GR, Schoenmakers I:Vitamin D across the lifecycle: physiology and biomarkers. Am J Clin Nutr 2008; 88
14、: 500S506S.（Winzenberg T, Powell S, Shaw KA, Jones G: Effects of vitamin D supplementation on bone density in healthy children: systematic review and meta-analysis. BMJ 2011;342:c7254.）孕晚期血清25OHD水平： - 与9岁时儿童的全身骨量（不含头部）和脊椎骨密度相关(Javaid MK, Crozier SR, et al: Maternal vitamin D status during pregnancy
15、and childhood bone mass at age 9 years: a longitudinal study. Lancet 2006; 367: 3643.) -减少足月小样儿（small-for-gestational-age）（Brooke OG, Brown IR, et al: Vitamin D supplements in pregnant Asian women: effects on calcium status and fetal growth. Br Med J 1980; 280: 751754.）孕期紫外线B曝光时间： - 与9.9岁时儿童的骨大小相关,1
16、8,C. 孕妇Vit D 缺乏和围产期健康,增加子痫的风险 - 早孕期，低 25OHD 孕妇的子痫发生率增加 剖腹产风险增加 - 临产时的 25OHD 水平与剖腹产风险相关 25OHD15ng/ml, 剖腹产率增加4倍Bodnar LM. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3517, Meewood A, J Clin Endocrinol Metab. 2009 94:940妊娠糖尿病的风险增加 - 血清 25OHD 每降低 5ng/ml, GDM 风险增加 1.29 ( 血清25OHD 水平与胰岛素抵抗显著相关)产后抑郁症的风险增加,19,D. 孕期Vit
17、D 缺乏与子代的健康,过敏性疾病：哮喘风险及程度增加， - 25OHD 水平与IgE和嗜酸细胞呈负相关。 （Litonjua AA, Weiss ST: Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 10311035.）下呼吸道感染风险增加， - 25OHD15ng/ml(40nmol/L), URI恢复时间 3-7天, 相反,则为1-4天。 URI发病率与随 vit D水平的降低而增加 30ng/ml10-30ng/ml 10ng/ml自身免疫性疾病的风险
18、增加 - I型糖尿病 - 多发性硬化症（MS)肥胖儿童 - 低 25OHD - 15ng/ml, 胰岛素抵抗显著增加,20,哺乳期,母乳维生素D不足导致新生儿维生素D不足: 新生儿维生素D的摄入量与产妇密切相关哺乳母亲补充维生素D可以提高母乳维生素D的含量 400IU，难以维持正常的25OHD水平 2000IU， 可以提高25OHD水平 4000IU， 可以提高乳母和新生儿的25OHD水平（Hollis BW, Wagner CL: Vitamin D requirements during lactation: high-dose maternal supplementation as th
19、erapy to prevent hypovitaminosis D for both the mother and the nursing infant. Am J Clin Nutr 2004; 80(suppl):1752S1758S.） 例：哺乳母亲补充维生素D2， 2000IU/d,连续3个月： 21%的母亲血25OHD达20ng/ml 血清25OHD从10.1ng/ml,提高到16ng/ml,21,维生素D与1型糖尿病,北纬度,南纬度,Eliades M et al:：Ntrition and Health edited by Holick,DOI 10.1007/978-1-60
20、327-303-9-49 ,2010,纬度与1型糖尿病患病率,22,维生素D与1型糖尿病临床研究,1.欧洲七国家研究EURODIAB 高危儿童分组对照 生后第一年补VD 降低患病率33% Diabetology 1999, 42(1):51-54 2. Zipitis: 2008年 meta 分析 补VD降低患病率39% Arch Dis Child. 2008,93:515-517 3. 1型糖尿病患儿 血1,25OHD低 骨化三醇0.25g/Q.O.D 胰岛素剂量3-6M内明显减少 Pitocco D et al: Diabet Med.2006, 23(8):920-923,23,维生素
21、D与2型糖尿病,1.促进2胰岛素分泌 缺乏VD鼠胰岛素分泌障碍 补VD后分泌恢复 第一相分泌明显增加34%2. 改善胰岛素的敏感性3.抑制炎性因子对 细胞的作用,Eliades M et al:：Ntrition and Health edited by Holick,DOI 10.1007/978-1-60327-303-9-49 ,2010,1.人群流调研究： 血25OHD水平与下列呈负相关 2型糖尿病 代谢综合征 IGT McGill AT et al: Nutr J 2008, 7:4 Hypponen E et al: Diabetes 2008,57(2):298-305,2.前瞻
22、性研究WHI研究 VD 511U/天 DM 2.7% 159U/天 DM 5.6% Liu S et al: Diabetes Care 2005,28(12):2926-2932,24,Framinghan研究： 5年随访CVD患病率 血清25OHD 10 ng/ml 15 ng/ml -1.8倍 多因子回归分析：VD是通过血压发挥作用,维生素D与心血管病,Wang TJ et al: Circulation. 2008, 117:503-511Giovannucci E et al: Arch Intern Med, 2008,168:1174-80Melamed ML et al: Ar
23、ch Intern Med, 2008,168:1629-37,US Health Professionals Follow-up Study 10年随访CVD患病率 血清25OHD 15 ng/ml 15 ng/ml -2.9倍,HHAINES 8.7年随访CVD死亡率 血清25OHD 17.8 ng/ml +26%,25,Angiotensin I,Angiotensin ,Renin,25OHD,VD 800IU/d SBP 9.3% HR 5.4%,Pfeifer M et al:2001,JCEM,2001,86:1633-1637,维生素D与高血压,26,store at fat,
24、纬度与癌症死亡率的关系,Vitamin D and cancer. Spina CS, Tangpricha V, Uskokovic M.Anticancer Res. 2006 Jul-Aug;26(4A):2515-24.,27,高VD：72%缺VD：29%,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Oct;14(10):2303-9.Vitamin D is associated with improved survival in early-stage non-small cell lung cancer patients.,维生素D与肿瘤-肺癌五
25、年生存率,28,肿瘤患者的血清维生素D水平低,29,维生素D与抗肿瘤：,Vuolo L, Di Somma C. Front Endocrinol Vitamin D and cancer. 2012;3:58,30,维生素D缺乏与疾病,31,维生素D可影响各组织器官的功能,Brain： 精神分裂症 schizophrenia 抑郁症 depressionLung： 哮喘 Asthma Circulation： 高血压 Hypertension 冠心病 CHD 中风 StrokeImmunosystem: I型糖尿病 DM 多发性硬化症 MS 风湿性关节炎 RH 可降低结核、流感活其他感染性疾
26、病的临床症状 TB etc. infection disease,肿瘤Tumor： 乳腺癌 (breast) 前列腺癌(prostate) 结肠癌(colon) 卵巢癌(ovary)骨骼与肌肉Musculoskeletone: 骨软化(osteomalacia） 代谢性骨病(Metabolic Bone Disease) 肌无力(myasthenia)孕妇及胎儿、新生儿,32,提高维生素D水平对提升人群健康有良好的性价比-110nmol/L,Grant WB. USA Eur J Clin Nutr. 2011 Sep;65(9):1016-26. An estimate of the glo
27、bal reduction in mortality rates through doubling vitamin D levels.Recent Results Cancer Res. 2007;174:225-34. An estimate of cancer mortality rate reductions in Europe and the US with 1,000 IU of oral vitamin D per day.,vitamin D-sensitive diseases （占全球死亡率一半以上 ）：心血管疾病, 肿瘤, 感染, 呼吸系统疾病, 结核 糖尿病,其他vita
28、min D缺乏相关 diseases （占全球死亡率2-3% ）：老年痴呆（Alzheimers disease） 摔倒（falls） 脑膜炎（meningitis） 帕金森氏病（Parkinsons disease） 脓毒血症（maternal sepsis） 妊娠高血压（子痫，先兆子痫）maternal hypertension (pre-eclampsia) 多发硬化（multiple sclerosis）,33,维生素D参与抗疾病作用的途径：1-羟化酶和VDR,以抗肿瘤为例,VDR：,34,维生素D受体（VDR）和1-羟化酶在体内广泛分布,35,VD骨和非骨骼效应,1.骨代谢作用：骨骼
29、效应 (钙磷效应)2.骨外代谢作用： 骨骼外效应 (非骨骼效应) (非钙磷效应) (细胞分化，增值,细胞因子分泌),1.骨代谢作用靶器官： 肠、肾、骨骼 甲状旁腺,1.非骨代谢作用靶器官： 其他器官,36,维生素D的来源,阳光照射： 90% - 成年白人全身暴露，阳光照射10-12分钟，产生10000IU维生素D3 - 健康的户外工作者,如：农民或救生员，血清25(OH)D可以 达到 54-65.2ng/ml食物： 10%-食物来源非常有限 天然食品： 野生三文鱼 500-1000IU/100g 强化食品： 婴儿配方奶粉： 400IU/100g 奶米粉： 400IU/100g,37,vitam
30、in D (Vit D2+ Vit D3),胆骨化醇 (vitamin D3) Cholecalciferol麦角骨化醇 (vitamin D2)Ergocalciferol,38,维生素D的代谢,一、维生素D3 （胆骨化醇，cholecalciferol)在皮肤内的生成：7-脱氢胆固醇在紫外线（B部分：290-315nm）和体温能量作用下生成在肝、肾的转变：与DBP结合肝脏25羟化酶DBP肾脏1a羟化酶， 24羟化酶维生素D代谢物的清除：经胆汁排出为主要途径，少量成为水溶性而降解，由尿液排出。 二、维生素D2 (麦角骨化醇， Ergocalciferol)植物体内的麦角甾醇经紫外线照射产生在
31、肝、肾的转变：同维生素D3，但25OHD的转换率比D3快2-5倍代谢物的清除：同维生素D3，但清除率均快于D3,39,store at fat,维生素D的体内代谢途径-经典途径,VD,40,维生素D的内分泌、旁分泌和胞分泌功能经典途径（血液）+旁路途径（局部组织器官）,41,store at fat,维生素D的体内代谢分子结构演变示意图,VD,42,骨代谢生理作用,小肠： 空肠与回肠 促进肠钙吸收； 空肠是回肠的3倍， 给予1,25(OH)2D，均促进小肠的钙吸收，回肠可以达到空肠水平； 而且结肠的钙吸收率也明显升高甲状旁腺： 抑制PTH分泌；骨骼与肌肉： * 成骨细胞： 1,25（OH)2D
32、促进BGP(骨钙素）生成； 刺激骨桥蛋白和碱性磷酸酶的合成，抑制成骨细胞凋亡 * 破骨细胞： 仅前破骨细胞由维生素D受体，促进其向成熟破骨细胞分化 * 增强肌力作用肾脏： * 促进钙磷重吸收 * 对1a 羟化酶和24-羟化酶的调节，对机体保护性灭活维生素D,43,非骨代谢生理作用,前列腺、大肠、乳腺细胞的分化与增殖活化的巨噬细胞可产生1,25(OH)2D 免疫系统：激活T和B淋巴细胞 * 70%的多发性硬化症病人25OHD水平明显减低 * 与感染性疾病负相关 * 可延长移植器官的功能器官： * 胰腺： 作用于B细胞，促进胰岛素分泌 * 皮肤：头发毛囊含大量VDR，缺乏时，头发受损 * 雄性大鼠
33、睾丸曲精管富含VDR * 作用于CYP19基因，影响雌激素的合成,44,血循环中维生素D及其代谢物,血循环中40余种VD 93-94%:25OHD 6-7% : VD其他各种VD代谢物,45,1.维生素D3, D2 不是激素 是营养素,2.代谢中间产物（如25-OH维生素D）或体外VD羟化体激素原或激素前体,3.维生素D3经代谢转变为 1,25,(OH)2D才是 类固醇激素 多功能激素,体内维生素D的类型,46,1997年美国食品和药物管理局 （FDA）将血清25(OH)-D水平作为评价维生素D营养状况的指标25(OH)-D是25-OH 总维生素D： 即=25-OH 维生素D2+ 25-OH
34、维生素D3用25(OH)-D作为评价维生素D营养状况指标的部分理由 饮食摄入 1.它全面反映了 阳光照射 肝脏脂肪组织储备VitD的转换 2.它随维生素D摄入增加（饮食、阳光）而增加； 3.当总维生素D暴露相对稳定时血清25(OH)D浓度也保持稳定,维生素D的代谢、调控及状态的评价指标,47,为什么不用活性的1,25-(OH)2D作为维生素D状态的评价指标 1.含量很低，检测不易。 2.机体含量不稳定，波动大。 3.不能反映机体维生素D缺乏。体内1,25-(OH)2D分布：血液 局部组织,维生素D的代谢、调控及状态的评价,48,维生素D充足：循环系统和局部组织VD都充足,Within Tiss
35、uesProcessing1-OHase,METABOLITECOMPARTMENT,High/Normal Input ofCholecalciferol from diet or UVB,Vitamin D3,25(OH)D,1,25(OH)2D,24,25(OH)2D& Catabolism,1,2,3,4,5,7,Catabolism and excretion,In Plasma,49,维生素D不足：局部组织被牺牲以保障循环系统VD充足,Low Input ofCholecalciferol from diet or UVB,1,2,3,4,5,6,7,Catabolism and
36、excretion,In Plasma,Within TissuesProcessing1-OHase,METABOLITECOMPARTMENT,Vitamin D3,25(OH)D,1,25(OH)2D,24,25(OH)2D& Catabolism,50,影响Vit D水平的因素非常多,51,female,male,OSTEOPOROS INT 2008,性别不同，血清25-OH-维生素D水平在不同月份不一样,52,Study in England Population,Summer,Autumn,Spring,Winter,摄入量不同，不同季节的血清25-OH-维生素D水平（英国）,5
37、3,血清25(OH)D水平与PTH拟合关系,白人,黑人,54,城市人群和农村人群25(OH)D与PTH的关系,农村人群,城市人群,55,25(OH)D 水平和股骨颈骨密度（BMD）关系,Ooms ME, et al: J Bone Miner Res1995;10(8),1177-84,56,25(OH)D水平与骨密度呈正相关,骨密度,Bone 2007;,（美国NHANES III数据）,57,行走8英尺所需要时间,Bone 2007;,25OHD水平与老年人行走时间的关系,58,最佳血清25-OH 总维生素D水平:大于30ng/ml（75nmol/L）,Estimation of opti
38、mal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes Am J Clin Nutr July 2006 84: 18,Relative risks (RRs) of fracture (for more detail, see Figure 2) and colon cancer (for more detail, see Figure 4). Solid lines relate to the left axis, and dashed lines relate to the right ax
39、is. 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D. For bone mineral density (BMD), the example of older whites was chosen (for more detail, see Figure 1), and the unit is shown in the upper part of the right y axis. For lower extremity, we chose the 8-foot walk test (8 walk time), which is shown in more detail in Fi
40、gure 3A; the unit is seconds, as shown on the lower half of the right y axis. Attachment loss (for more detail, see Figure 4) is given in millimeters for older men, as shown in the lower part of the right y axis. This summary of all outcomes indicates that a desirable serum 25(OH)D concentration for
41、 optimal health begins at 75 nmol/L, and the best concentration is 90100 nmol/L.,59,维生素D缺乏的定义-血清25-OH-总维生素D的量,最佳状态： S 25OHD: 30-60ng/ml(75-150nmol/L)Vit D不足: S25OHD : 2030ng/ml(50nmol/L)Vit D 缺乏： S25OHD100ng/ml(250nmol/L)IOF (International Osteoporosis Foundation),60,Vit D 缺乏的流行病学研究,61,62,现代生活方式减少维生
42、素D的摄入,Traditionally living populations in East Africa have a mean serum 25-hydroxyvitamin D concentration of 115nmol/l. Br J Nutr. 2012 Jan 23:1-5. Luxwolda MF, Kuipers RS, Kema IP, Janneke Dijck-Brouwer DA, Muskiet FA.,坦桑尼亚的部落人群血清维生素D水平可达115ng/ml,63,Holick MF. E Engl J Med 2007; 357,维生素D缺乏是普通问题如孕妇，
43、老年人群等,维生素D缺乏是全球问题,64,英国维生素D水平状况（50N-58N）,Nutrition Rev 2008,(10ng/mL),(20ng/mL),65,维生素D缺乏现状,据估测全世界有十亿人存在维生素D缺乏或不足 40-100% 欧美老人存在维生素D缺乏 50%绝经后骨质疏松妇女药物治疗时存在维生素D不足 25(OH)D 小于30ng/ml(75nmol/L),Holick MF. E Engl J Med 2007;357,66,研究设计: 跨地区，观察性，国际性研究，评估血清25(OH)D情况。Poster presented at ASBMR, Nashville, TN,
44、 USA, September 2327, 2005; Heaney RP Osteoporos Int 2000;11:553555.,发病率 (%),0,10,30,40,60,80,90,地区,N=2589,50,70,20,81.8%,Mid-east,63.9%,71.4%,Asia,All,Latin,53.4%,Australia,60.3%,Europe,57.7%,绝经后骨质疏松症患者国际跨地区临床研究Study from 18 countries, 2589 female steoporosis,所有国家地区普遍存在维生素D不足或缺乏*,*Vit D deficiency : Serum 25(OH)D 30 ng/ml,67,美国3个种族人群25(OH)D水平,68,25(OH)D 10ng/mL的人群比较（%）,黑人,69,香港地区 Vit D 水平调查,Elizabeth T Jacobs, et al : Am J Clin Nutr 2008;87:608 13，Wat WZ, et al:. Ann Nutr Metab. 2007; 51(1),59-64,香港25(OH)D：28.3 10.8 ng/ml 62.8% ：30 ng/ml. 6.3% ：PTH increase,70,北京和拉萨地区正常成人血25OHD水平比较,
