1、第八讲 医学研究样本含量的计算方法,理论上，验证某一干预措施与对照之间的差异，样本量越大，试验结果越接近于真实值，即结果越可靠。大样本试验还有助于探讨亚组疗效，发现罕见结局。临床试验报告中有无预先的样本量估计是评价试验质量的重要依据之一。,一、为什么要计算样本量？,2,试验样本量过小，无论试验结果是否存在差异，均不能排除因机遇（随机误差）造成的假阳性或假阴性错误。样本量过少：结果不稳定，检验效能过低，结论缺乏充分依据。样本量过大：增加临床研究难度，造成人力、无力、时间和经济上的浪费，伦理问题，一些临床意义不大的微弱疗效最终也可能会出现统计学上的显著差异。,为什么要计算样本量？(续),3,样本含
2、量估算就是在保证科研结论具有一定可靠性条件下，确定的最少观察例数。,定义,4,样本含量的确定有关因素,设计的类型主要变量的性质医学研究认为有意义的差值一类错误值（检验水准）二类错误值（把握度、检验效能1-）失访率,设计的类型,观察性研究实验性研究配对设计随机化设计,估计总体样本与总体比较配对资料两样本比较多样本比较,按试验类型,7,主要变量的性质,分类变量数值变量一般情况下，分类变量所需要的样本量多于数值变量,计数（定性）指标死亡与存活， 阳性与阴性， 正常与异常计量（定量）指标血压、血糖、血清酶结局指标有多个时，估计样本含量时需要选择其中最重要的结局指标。或按照所需样本量最多的指标。,按结局
3、指标,9,数值变量资料的样本含量估计无序分类资料的样本含量估计有序分类资料的样本含量估计等效性检验的样本含量估计非劣效性检验的样本含量估计其他设计的样本含量估计（诊断性试验，多元回归，多因素分析，重复测量，生存分析等）,分类计算,10,医学研究认为有意义的差值,有些情况下，只要有差异（和零值有差别）即可临床上，很多情况下，需要更大的具有临床意义的差别平均舒张压的差值5mmHg如一种新疗法治疗儿童白血病比旧疗法治愈率提高5%，则认为可取如治疗头痛，新药和阿斯匹林比较可能要有30%的差别才会被认为有价值要达到临床有意义的差别，需要更大的样本量,一类错误,一般取0.05型(或假阳性)错误的概率 有单
4、侧检验还是双侧检验之分,把握度1-,一般取0.8、0.9、0.95即组间确有差别，则在100次试验中能发现此差别的平均概率检验效能不宜低于0.75一般取单侧Z值,计算机模拟举例1假设：-试验组死亡率为20%-对照组死亡率为50%-试验组和对照组的样本量均为n=50-显著性水平为双侧0.05-检验方法=卡方检验结果：16次试验（100次）中未能显示出统计学差异,84次试验显示有统计学差异1次试验成功率为84%-power,15,计算机模拟举例2假设：-试验组死亡率为20%-对照组死亡率为50%-试验组和对照组的样本量均为n=100-显著性水平为双侧0.05-检验方法=卡方检验结果：1次试验（10
5、0次）中未能显示出统计学差异,99次试验显示有显著性差异1次试验成功率为99%-power,16,比较90%和80%的事件发生率，是否有统计学差异？不仅看率，例数也起关键作用,样本量与统计学差异,17,可满足多种设计的要求，目前应用广泛。,二、公式计算及练习,18,2.1.1总体均数的估计详解：为总体标准差，一般用样本标准差表示；为容许误差，即样本均数与总体均数间的容许差值；取双侧，Z值可以查表。,2.1 数值变量资料的样本含量估计,19,例1：某医院拟用抽样调查评价本地区健康成人白细胞数的水平，要求误差不超过0.2*109/L。根据文献报告，健康成人的白细胞数的标准差约1.5*109/L。问
6、需要调查多少人（双侧=0.05）,n=(1.96)2(1.5)2/(0.2)2=216.1217,20,2.1.2 样本均数与总体均数比较例2：某院普查市区2-6岁幼儿体格发育情况，其中体重未达标的幼儿，血红蛋白平均为100g/L，标准差25g/L。现欲使用抗贫血药物，如果治疗前后血红蛋白预计上升10g/L。设单侧=0.05，=0.1时，试问应治疗多少人，可以认为该药是有效的？,n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(10)2=53.5,21,2.1.3 配对资料,例3：某医师拟用新药治疗矽肺患者，预实验尿矽排出量平均比治疗前增加15mg/L，标准差为25mg/L，问需要观察多少患者
7、可以认为该药有效（单侧=0.05，=0.10）,n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(15)2=23.8,22,2.1.4 两均数比较,解析：式中整体方差2可用样本方差S2估计， 差值 试验组样本量为n，对照组样本含量为kn， 当k=1时两组样本含量相等。,23,例4：某一项研究吲达帕胺治疗原发性高血压的治疗，经预试验得治疗前后舒张压差值（mmHg）资料如下（与安慰剂比较，两药治疗前后差异均有统计学差异），当=0.05，=0.10时需要治疗多少例可以认为吲达帕胺有效？,24,设k=0.7 n=20 kn=14,2.2.1 估计总体率（抽样）当目标事件发生率为0.2-0.8（0.3-
8、0.7）时，用下列公式P为总体率，为允许误差，即允许样本率和总体率的最大容许误差为多少。,2.2 二分类资料的样本含量估计,例5：某口腔医院研究青少年龋齿发病情况，拟了解某市青少年龋齿患病情况，期望误差在平均患龋齿率30%的1/6范围内，当=0.05，问需要抽样调查多少人？z0.05=1.96P=0.3=0.3/6=0.05,n=(1.96)2(0.30)(1-0.30)/(0.05)2=322.7,当目标事件发生率为0.2-0.8（0.3-0.7）时，用下列公式例6：某医师研究药物对产后宫缩、外阴创伤的镇痛效果，若新药比公认稳定有效的老药物（镇痛率55%）高于20%，可说明新药优于标准药物,
9、需治疗多少例数？（设=0.05，=0.20）查表z0.05=1.6449, z0.02=0.8417,2.2.2 样本率与总体率比较,答案：38.339,27,2.2.3 配对资料,p1,p2分别为甲、乙两法阳性率，p为甲、乙两法一致性阳性率，,28,例7：某医师观察甲药是否比乙药治疗过敏性鼻炎更有效，采用配对双盲设计，预试验甲药有效率为60%，乙药有效率为50%，两药一致性阳性率为43%，试估算两药疗效差别有统计学意义时样本含量。设z0.05=1.96， z0.1=1.2816,本设计至少需要观察235例,29,例8：某医师研究某药对产后宫缩痛、外阴创伤痛效果，预试验旧药镇痛率为55%，新药
10、镇痛率为75%，当=0.05，=0.1时需要观察多少例能说明新药镇痛效果优于旧药？,2.2.4 两样本率比较,N=111.4112（k=0.75）,30,两样本率较为复杂的一个公式,样本量相同时,2.3 观察性研究样本量,2.3.1 横截面调查的样本量考虑定量资料的样本量计算定性资料的样本量计算,2.3.2 病例对照样本量计算,2.3.3 队列研究样本量计算,医学研究样本量总结,无论是病例对照、队列研究还是实验性研究，当结局是二分类时，公式都相似。,医学研究样本量总结,上述情况均为单因素的研究，如果多因素，需要考虑回归方程对样本量的要求（1/10）生存分析，包括logRANK检验，COX回归对
11、样本量要求更为复杂，甚至难以用公式表达，可直接借助软件进行计算。,三、临床试验的样本量考虑,差异性检验优效性检验等效性检验非劣效性检验,优效性检验：反应试验药效果优于对照药物（安慰剂，阳性药）的试验，常用单侧检验；等效性检验：确认2种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，试验药与阳性药在疗效上相当，常用双侧检验；非劣效性检验：显示试验药的疗效在临床上不劣于阳性对照药，常用单侧检验。由少到多：安慰剂对照优效试验 非劣效性试验 等效性试验 阳性对照优效试验。,按假设检验类型,38,差异性检验,差异性检验旨在证明：,-A药疗效B药疗效-在统计学上，如果P0. 05，则认为A药疗效不等于B药,
12、设A为A药生存率， A为B药生存率，A- B= ，可计算的95%CI可信区间,设A为A药生存率， A为B药生存率，A- B= ，可计算的95%CI可信区间,差异性检验样本量计算,优效性性检验,优效性检验旨在证明：,-药疗效-B药疗效-在统计学上，若P0. 05，可认为A药优于B药。-Za一般用单侧检验，用于比较新药和安慰剂,优效性检验样本量计算,等效性检验,等效性检验旨在证明：,- A药疗效-B药疗效-在统计学上，若P0. 025，可认为A药相等于B药。-用于比较新药和标准药物,等效性检验, - A药疗效-B药疗效,在统计学上，若P0. 025，可认为A药相等于B药。,等效性检验样本量计算,非
13、劣效性检验,非劣效性检验旨在证明：,- - A药疗效-B药疗效-在统计学上，若P0. 05，可认为A药和B药差不了多少。-用于比较新药和标准药物。 一般比等效性稍大。,非劣效性检验, - A药疗效-B药疗效,在统计学上，若P0. 05，可认为A药不差于B药。,非劣效性检验样本量计算,优效/等效/非劣效检验的HR,HR本意为风险比，即发生健康风险的比值比，与生存率比值相反HR1，表示实验组较对照组生存率高，中位生存期长优效性检验：HR1, 甚至统计分析甚至要求论证HR是否小于1-比值，如HR0.8等效性检验：HR要求在1 比值 之间非劣效性检验：HR要求在1+比值，如HR1.2,以生存分析HR为
14、例,nQuery AdvisorSamplePowerPASSSAS,四、软件计算样本量,52,例1：某医院拟用抽样调查评价本地区健康成人白细胞数的水平，要求误差不超过0.2*109/L。根据文献报告，健康成人的白细胞数的标准差约1.5*109/L。问需要调查多少人（双侧=0.05）,53,例8：某医师研究某药对产后宫缩痛、外阴创伤痛效果，预试验旧药镇痛率为55%，新药镇痛率为75%，当=0.05，=0.1（单侧）时需要观察多少例能说明新药镇痛效果优于旧药？,54,研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，采用配对设计，设0.05（双侧），0.1，对照组暴露比例为P0=0.3，估计的OR为2。需多少样本量。,病例对照研究,55,某药厂观察三种降压药的疗效，经预试验测得各药物治疗后血压下降的均数分别为15mmHg和10mmHg，标准差分别为11.9 mmHg和 10.9 mmHg。试问在0.05，1-0.9的条件下，每组需要多少病人进行临床试验？,完全随机,56,王家良临床流行病学 第三版 上海科技出版社。刘建平.临床试验样本量的计算.中国中西医结合杂志2003.7吴胜贤 王成祥 临床研究样本含量估算人卫出版社PASS手册,57,参考文献,the End ofthe Chapter,
